替考拉宁临床应用进展和安全性评价*

胡 茗

(天津市公安医院，天津 300042)

替考拉宁是一种新型糖肽类非肠道给药抗生素，为白色或淡黄色冻干块状物及粉末，结构与万古霉素相似，但亲脂性强，半衰期长，可静脉注射或肌肉注射。随着细菌耐药性的增加，替考拉宁应用的日渐广泛，不良反应的报道也在增加。本文对替考拉宁抗菌作用最新研究、国内外临床应用情况及应用时产生的不良反应进行综述。

1 药理作用及抗菌活性

替考拉宁(teicoplanin)的作用机制与万古霉素(vancomycin)类似，替考拉宁与细菌接触后很快进入细胞膜内与胞壁黏肽合成的前体其与N－乙酰胞壁酸所接的五肽的最后两个氨基酸D－丙氨酰－D－丙氨酸的尾部结合，形成一个复合物，使胞壁黏肽所必需的基本结构双糖十肽不能按要求运送至胞壁合成部位，阻断细胞壁的合成，这种复合物堆积在细胞膜内，对细胞膜的正常合成也起到阻碍作用，间断影响细胞壁的形成，使细胞壁和细胞膜的完整性遭到破坏，导致细菌的死亡［1］。

替考拉宁对厌氧及需氧革兰阳性菌均有抗菌活性，敏感菌有金黄色葡萄球菌和凝固酶阳性葡萄球菌、链球菌、肠球菌、单核细胞增多性李司特菌和细球菌等，其活性抑菌谱范围同万古霉素相似。另外，对青霉素类及头孢菌素类、大环内酯类、四环素、氯霉素和氨基糖苷类等耐药的革兰阳性菌，对替考拉宁仍然敏感［2］。

2 临床应用

2.1 呼吸道及肺部感染 孙晓霞等报道［3］，ICU的病人由于并发严重基础疾病、免疫功能低下、住院时间长、大量使用抗菌药物及接受多种有创性操作和治疗，是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的高发人群。选取36例MRSA感染病人随机分为两组，分别应用万古霉素与替考拉宁。临床试验中，I组病人用万古霉素(商品名:稳可信)0.5 g静脉滴注，3次/d，治疗时间为2 ～30 d，平均(11.44 ±3.0)d。II组病人用替考拉宁(商品名:他格适)0.4 g静脉滴注，1次/d，首剂加倍，治疗时间为2 ～19 d，平均(11.2 ±4.0)d，万古霉素组与替考拉宁组治愈率分别为52.6%和58.8%，临床总有效率分别为84.1%和82.3%，疗效与万古霉素差异无统计学意义。

陈东妹等报道［4］，老年人用药方面，选取38例患者痰培养结果确认为MRSA或MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)后，分为替考拉宁治疗组及万古霉素治疗组接受治疗。18例患者接受替考拉宁治疗，其中MRSA 14例，MRSE 4例;20例接受万古霉素治疗，其中MRSA 13例，MRSE 7例。两组间细菌组成、年龄比较差异均无显著性。治疗方案:替考拉宁0.4 g静脉滴注，1次/d，治疗首日剂量加倍。万古霉素0.5 g静脉滴注8 h 1次，3 d后测定血药谷浓度，根据浓度调整使用剂量，使之维持在5～10 mg/L范围。常规监测患者肝肾功能及尿N－乙酰氨基葡萄糖酐酶(NAG酶)，隔日复查痰培养。38例患者痰菌药敏对万古霉素和替考拉宁均全部敏感。20例万古霉素组患者，17例痰菌转阴，细菌清除率85%;另3例患者，1例治疗62 d仍未转阴，后改用替考拉宁;平均万古霉素治疗时间为(21.1±11.0)d。替考拉宁组18例患者，16例痰菌转阴，细菌清除率89%，平均治疗时间(8.3±2.5)d。两组间细菌清除率比较无差异，药物治疗时间比较差异有非常显著性。对老年患者，如发生MRSA或MRSE肺部感染，替考拉宁与万古霉素治疗均可达到满意效果，常规剂量替考拉宁较安全剂量的万古霉素治疗周期短，细菌清除较快。

2.2 烧伤后感染 感染是烧伤患者死亡的主要原因。近年，由于多种广谱抗生素广泛应用造成各烧伤治疗中心耐药菌株不断增加，尤其是耐甲氧西林金葡萄球菌，不仅耐甲氧西林，对多种抗生素都耐药，如氨基糖苷类、β－内酰胺类、头孢菌素类，甚至对金黄色葡萄球菌较敏感的抗生素万古霉素已有耐药报道［5］。故临床急需抗菌活性强且对金黄色葡萄球菌，特别是对MRSA有效的抗生素。

谢建军等报道［6］，比较万古霉素与替考拉宁对烧伤病人的疗效，选取77例烧伤病人分为两组分别应用替考拉宁与万古霉素。结果表明，替考拉宁对MRSA清除率95.0%，万古霉素对MRSA清除率93.0%，两组在MRSA清除率上没有显著差异，疗效相似。

2.3 颅内感染 胡述平等报道［7］，选取确诊56例的革兰阳性球菌颅内感染患者，应用替考拉宁与万古霉素。A组以替考拉宁40 mg鞘内注射，1次/d，同时全身用药，替考拉宁400 mg静脉滴注，1次/d，治疗2周;B组以万古霉素50 mg鞘内注射，1次/d，同时万古霉素1 000 mg静脉滴注，2次/d，治疗2周。替考拉宁治疗28例患者，26例脑脊液培养转阴，细菌清除率92.9%;28例万古霉素治疗患者，25例脑脊液培养转阴，细菌清除率89.3%。结果表明通过鞘内注射替考拉宁治疗革兰阳性球菌颅内感染疗效肯定，与万古霉素相比疗效较好，但无统计学意义。

2.4 菌血症 Antonio D等报道［8］，在一项前瞻性、随机、双盲试验的研究中，采用替考拉宁和万古霉素联合阿米卡星、头孢他啶治疗124例嗜中性粒细胞减少症患者由G+菌引起的菌血症。结果表明，替考拉宁组治愈率为87.3%，万古霉素组为91.8%，治疗时间及不良反应差异无显著性。

2.5 联合用药 李永红报道［9］，万古霉素、替考拉宁分别与左氧氟沙星联用后其抗菌活性提高一倍。在治疗由多重耐药MRSA所致的重症感染中，可根据临床实验室的体外敏感试验，制定用药方案，采用糖肽类抗菌药物与其他抗菌药物联合用药，这样可以快速充分杀灭病原菌，有效地控制感染，减少细菌耐药性的产生，同时适当地减少糖肽类抗菌药物的应用，为难治性感染性疾病的治疗留有一定的空间。

3 敏感性

俞汝佳等报道［10］，在对337株金黄色葡萄球菌对替考拉宁等的体外抗菌活性研究中，未发现对替考拉宁耐药菌株，但有3株MRSA分别对替考拉宁、去甲万古霉素中敏。替考拉宁与万古霉素和去甲万古霉素相比，抗菌活性略优于其他两种抗生素。

朱德妹等报道［11］，在1 914株革兰阳性球菌耐药性监测中，有48株革兰阳性球菌(葡萄球菌31株，肠球菌14株，溶血性链球菌3株)对替考拉宁纸片法显示中介或耐药，耐药者为2株粪肠球菌;对万古霉素纸片法显示中介或耐药者有34株(粪肠球菌29株，屎肠球菌3株，溶血性链球菌2株)，其中耐药者为3株粪肠球菌，上述细菌中有68株对替考拉宁和万古霉素均显示中介或耐药。对其中76株菌株采用稀释法进行确证试验，结果除1株溶血葡萄球菌和1株华纳葡萄球菌E试验替考拉宁的MIC为12 mg/L被判断为中介外，没有1株菌株对两者耐药。

4 安全性

替考拉宁为新型糖肽类抗生素，是窄谱、高效的抗菌药物，但其不良反应也比较大，虽然不良反应发生率较万古霉素少，但肾毒性与其他不良反应也应引起关注。

4.1 肾功能影响 郭海昌等报道［12］，选取应用替考拉宁的患者50例，予替考拉宁400 mg静脉注射，12 h给药1次，滴注时间不少于30 min。疗程5～21 d，平均9 d。所有患者用药前后做血常规、尿常规及肾功能监测，随机抽取20例患者进行了血药浓度监测情况下，以治疗前后血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)变化为肾功能指标。结果平均血药谷浓度(8.10 ±4.79)mg/L，峰浓度(19.09 ±4.51)mg/L，全部患者均未发生肾功能损害。

对老人、新生儿、肾功能不全等其他不能应用万古霉素者，治疗多重耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌感染性疾病，首选可以考虑改用替考拉宁。初始剂量为800 mg，随后2 d以400mg的维持剂量可以使患者，甚至是血液透析的患者，安全得到最佳谷浓度值［13］。

4.2 发热反应 张抗怀等报道［14］，败血症患者，给予万古霉素1 g加入氯化钠注射液100 ml中，静脉滴注，2次/d，用药过程中患者出现脸部、颈部发红，随后停药。后给予替考拉宁0.4 g加入氯化钠注射液100 ml中，静脉滴注，1次/d，滴注完约20 min时，患者体温升高至39.3℃ ，随后停药 3d，观察体温，最高体温37.7℃。鉴于患者体温仍然偏高，再次给予替考拉宁0.4 g，静脉滴注，滴注约2/3量时患者出现寒战，体温达39.3℃，继续滴注，体温上升至40.1℃，随即停药观察，体温逐渐下降，次日早晨7时体温36.7℃。抗菌药物更换为苯唑西林2 g，静脉滴注，2次/d，连续给药7 d，期间没有出现高热，体温正常后出院。

4.3 红人综合征 张抗怀等报道［15］，患者男，75岁，入院诊断:慢性支气管炎急性发作、慢性肺源性心脏病、阻塞性肺气肿、肺大泡和间质性肺炎。给予替考拉宁(商品名:大贝辛，韩国希杰公司)，首剂400 mg，维持量200 mg。入氯化钠注射液250 ml中静脉滴注，1次/d，同时给予左氧氟沙星(600 mg，静脉滴注，1次/d)和米卡芬净(首剂100 mg，维持量50 mg，静脉滴注，1次/d)等治疗。12月1日停用左氧氟沙星。12月2日患者躯干、臀部可见散在皮疹，米粒样大小，有瘙痒感，考虑系药物性皮疹，停用米卡芬净及替考拉宁，并给予抗过敏治疗。12月5日患者皮疹有所好转，未诉瘙痒。遂继续给予替考拉宁(商品名:他格适，安万特医药)400 mg，入5%葡萄糖注射液250 m l中静脉滴注，1次/d。12月6日患者颜面部、颈部、上半躯干皮肤发红，未见明显皮疹，伴有瘙痒感，胸闷气短较前加重。考虑为替考拉宁导致的红人综合征，停用替考拉宁，给予抗过敏、加强平喘等处理。12月7日因患者家属要求，遂办理手续出院，皮肤症状恢复情况不明。

4.4 血象异常 刘宏等报道［16］，患者，男，86岁，因肺部感染入院，淋巴结未触及。血常规:WBC 8.2×109/L，N 30.4%，Hb 104 g/L，余正常。给予氯化钠注射液100 ml+美罗培南1.0 g，2次/d;5%葡萄糖注射液250 ml+替考拉宁0.4 g，1次/d。用药后第3日，查血常规:WBC 4.9 ×109/L，N 51.2%，嗜酸细胞19.8%。第6日查痰培养+药敏检出金黄色葡萄球菌(++)，考虑患者嗜酸细胞升高可能与药物有关，但感染较重，即停用美罗培南，继续给予替考拉宁。用药第9 日，复查血常规示:WBC 7.4 ×109/L，N 36.8%，嗜酸细胞46.6%，Hb 97 g/L，考虑嗜酸细胞升高与替考拉宁的不良反应有关，患者体温正常，停用替考拉宁。停药4d后，查嗜酸细胞为25.6%，7 d后恢复正常。

4.5 过敏性休克 唐玲琼等报道［17］，患者，男，55岁，因“确诊急性髓细胞白血病2月余，末次化疗后28 d”入院。入院后发生感染，给予替考拉宁(韩国希杰有限公司，批号:P2KOC2)400 mg/d静脉滴注。患者予替考拉宁输注后，出现恶心、烦躁与呕吐，后出现口吐白沫及意识不清。查体:血压60/36 mmHg，心率170次/min，律齐，呼之不应，双侧瞳孔对光灵敏，桡动脉搏动不可触及，神经系统查体(－)，无全身散在皮疹，考虑过敏性休克可能，停用替考拉宁，予肾上腺素l mg、甲强龙40 mg静脉推注，同时予心电监护、吸氧、补液等支持治疗。给予上述处理后，逐渐恢复意识，复查血压102/60 mmHg，心率130次/min，患者对答切题，一般情况逐渐好转。

1 仲伟潭，赵宏阳，魏增辉，等.糖肽类抗耐药菌抗生素的研究进展.河北化工，2009，32(6):22

2 许爱军，姜妍.替考拉宁疗效分析.黑龙江医药，2006，19(5):406

3 孙晓霞，方巍，孙运波.万古霉素和替考拉宁治疗ICU耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的评价.齐鲁医学杂志，2009，24(6):533

4 陈东妹，王碧炯，朱赤裔，等.万古霉素与替考拉宁治疗老年葡萄球菌性肺部感染的疗效观察.临床内科杂志，2006，23(3):213

5 Lewis P，Garand J J，Parenti F，et al.A multicentreopen clinical trial of teicoplanin in infections caused by Gram －pesltive bacteria.JAntimicrob Chemother，1988，21(3):61

6 谢建军，朱胜平，郑兰香.替考拉宁和万古霉素治疗烧伤病人金黄色葡萄球菌疗效比较.实用预防医学，2006，13(2):349

7 胡述平，薛南平，晏怡.鞘内注射替考拉宁治疗革兰阳性球菌颅内感染.重庆医学，2009，38(19):2486

8 Antonio D，Staniscia T，Piccolomini R，et al.Addition ofteicoplanin or vancomycin for the treatment of documented bacteremia due to grampositive cocci in neutropenic patients with hematologicalmalignancies:microbiological，clinical and economic evaluation .Chemotherapy，2004，50(2):81

9 李永红，白玉兰，楮云卓.抗菌药物联合应用对MRSA体外抗菌活性研究.中国药理学通报，2007，23(3):418

10 俞汝佳，吕晓菊，过孝静，等.337株金黄色葡萄球菌对替考拉宁等的体外抗菌活性研究.中国抗生素杂志，2005，30(5):274

11 朱德妹，汪复，吴浞.革兰阳性球菌1914株耐药性监测.中国抗感染化疗杂志，2004，4(1):1

12 郭海昌，赵晓东.替考拉宁对肾功能的影响.黑龙江医药，2005，18(1):64

13 Masaki S，Kingo C，Takafumi S，et al.Rec0mmended initia1 1oading d0se of teicop1anin，established by therapeutic drugmonitoring，and outcome in terms of optimal trough leve1.Japanese Society of chemotherapy and The Japanese Association for Infectious Diseases，2006，12:185

14 张抗怀，相莉.替考拉宁致高热1例.中国药师，2007，10(12):1247

15 张抗怀，赵晓静.替考拉宁致红人综合征1例.西北药学杂志，2011，26(3):199

16 刘宏，茆玲.替考拉宁致嗜酸粒细胞升高1例.中国当代医药，2010，17(5):109

17 唐琼玲，申屠建中，周惠丽.替考拉宁(大贝辛)致过敏性休克1例.中国药物警戒，2012，9(4):250