精氨酸加压素受体拮抗剂的研究进展*

杨 洋，杨 妙

(天津医科大学总医院，天津 300052)

精氨酸加压素(AVP)的生理作用是通过与加压素受体结合而产生的。AVP 受体属于G 蛋白耦联受体，有3 种亚型:V1a 受体(V1aR)、V1b 受体(V1bR)和V2受体(V2R)，其在体内的分布和信号传导的机制均不同［1］。V1aR 分布于血管平滑肌细胞、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C 增加细胞内Ca2+浓度，导致血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩，增加心脏后负荷及心肌肥厚;V1bR 分布于垂体前叶，介导ACTH 释放;V2R 分布于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A(PKA)使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白-2(AQP-2)磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R 还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病第Ⅷ因子的释放及介导血管扩张效应。AVP 受体拮抗剂能特异性拮抗AVP 与受体的结合，从而拮抗AVP 的升压和抗利尿等生理作用。本文分别介绍3 种亚型的AVP 受体拮抗剂。

1 V1aR 拮抗剂

瑞考伐普坦(relcovaptan，SR -49059)是一种强效的动物和人体平滑肌VlaR 拮抗剂［2］，并且已经在多项Ⅱ期临床试验中得到验证。瑞考伐普坦对雷诺病［3］、痛经［4］及产妇早产［5］患者有一定的疗效。YM -218是日本山之内公司在2005 年发现的另一个VlaR 拮抗剂［6］，对小鼠肝细胞的Ki值为0.50 nmol/L。其进一步的药理研究还在进行中。OPC -21268 的开发早于瑞考伐普坦，但其在患者中仅表现微弱的受体拮抗作用，在非依赖性肾上腺皮质大结节增生症患者中给予此药物治疗，数日之内可使患者的皮质醇浓度降低。

2 V1bR 拮抗剂

AVP 的神经元投射至边缘系统以及AVP 受体在隔核和海马中有分布的发现，让人们猜想AVP 可能有调控情绪反应的作用。加压素V1b 受体参与调解动物的焦虑行为［7］。SSR-149415 是一种强效、选择性、口服有效的非肽类VlbR 拮抗剂［8］。Griebel 等［9］在一系列小鼠和大鼠模型中用SSR -149415 进行了实验，发现其确实有很好的抗焦虑和抗抑郁的作用。在经典的焦虑症模型中，如上升迷宫和光暗测试中，SSR -149415 的效果比传统的药物西地泮差，但在损伤压力下，例如将小鼠放置在已有领主的小鼠笼子中，这会导致小鼠产生比上升迷宫更大的焦虑，SSR -149415 则表现出了明显的抗焦虑作用。Griebel 等认为，SSR -149415 对创伤压力下的焦虑症可能更有效。

3 V2R 拮抗剂

低钠血症是充血性心衰、肝硬化等疾病的常见并发症。以心衰(CHF)为例，CHF 发生时可伴有交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及加压素系统的激活，使血浆中AVP 水平明显升高。AVP 分泌的增加可导致血管收缩、左室重构和水钠潴留，这些作用可增加前、后负荷，引起低钠血症，使病情进一步恶化［10］。AVP-V2 受体拮抗剂能促进无电解质的水排泄，能有效地改善低钠血症患者的血钠浓度，是一类非常有前景的药物。目前，已经发现的多种AVP -V2R拮抗剂，但对受体作用的选择性不同。

3.1 选择性V2R 拮抗剂

3.1.1 托伐普坦(tolvaptan，OPC-41061) 由日本大冢制药公司研制，于2009 年6 月首次在美国上市，同年10 月在英国上市［11］。一项托伐普坦在多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中［12］，研究者评估正常容量或高容量性低钠血症患者托伐普坦的疗效。患者被随机分配到安慰剂组(223 例)或托伐普坦(每日15 mg)组(225 例)，根据血清钠水平，托伐普坦组剂量可增至30 mg/d 或60 mg/d，结果在第4 日和第30 日，托伐普坦组较安慰剂组血清钠浓度均有所增加(P ＜0.01)，提示正常容量或高容量性低钠血症患者，给予托伐普坦能有效提高第4 日和第30 日血清钠浓度。在北美、南美和欧洲进行的两个相同的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，评价了在心衰标准治疗的基础上加用托伐普坦对住院心力衰竭患者的短期效应，结果每日30 mg 的托伐普坦对左室射血分数、左室收缩末期和舒张末期的血容量没有明显改变。与安慰剂比较，在心衰标准治疗的基础上加用托伐普坦能降低病死率和心衰恶化率，而且无严重不良事件发生［13］。

3.1.2 利希普坦(lixivaptan，VPA -985) 是近来新合成的选择性的AVP 的V2 受体拮抗剂，研究表明，其在CHF 伴发低钠血症的治疗中有上乘表现。Abraham等［14］将42 名心功能轻至中度需要利尿的CHF 患者，进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，首日即予以不同剂量的利希普坦(10 ～400 mg)或安慰剂，随后进行4 h 的液体限制，结果表明与安慰剂组相比，在服用利希普坦4h 后，除了10mg 组，其他剂量都产生了剂量依赖的尿量增加，24 h 内尿量增加安慰剂组为1.8 L，而400 mg 利希普坦组为3. 9 L，两者具有显著差别(P ＜0.01)。且伴随尿量的增加，CHF 患者的无电解质自由水排泄亦明显增加，在较高剂量时，血清钠水平显著增加，整个治疗过程中患者的耐受力良好。

3.1.3 沙特普坦(satavaptan，SR -121463) 是由法国赛诺菲-安万特公司研发的非肽类V2 受体拮抗剂，口服吸收良好，目前用于治疗抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)、充血性心衰、肝硬化、肾病综合征及尿崩症等疾病的III 期临床研究。Ginès P 等［15］进行了一项为期14 d 的多中心、双盲、随机对照实验，研究对象为110 名包括肝硬化、肝腹水和低钠血症的患者。实验分为对照组和治疗组，治疗组分别给予沙特普坦5 mg、12.5 mg 和25 mg 三个剂量，每个剂量同时联用螺内酯100 mg，1 次/d;对照组给予螺内酯100 mg，1 次/d。结果，血钠浓度的升高与体重的减轻相关，在治疗结束时，对照组体重的平均改变为+0.49 kg(±4.99)，治疗组三个剂量分别为+0.15 kg(±4.23)、-1.59 kg(±4.60)和-1.68 kg(±4.98)(P=0.05)，同时腹围亦减少。治疗组的腹水压和血清肌酸酐没有明显改变。与对照组相比，服用沙特普坦的患者普遍会有口渴症状。这项研究表明，在使用利尿剂的同时使用V2 受体拮抗剂，可以有效改善肝硬化和肝腹水患者的低钠血症。

3.1.4 RWJ -351647 RWJ -351647 由强生药物研究中心开发。体外及体内研究显示，RWJ -351647 是一个有效的、选择性的口服V2 受体拮抗剂［16］。在鼠和灵长类的动物试验中，其显示出持续的排水作用。Gunnet 等［17］研究显示，RWJ-351647 在水潴留的疾病中是一个有效的排水剂，RWJ -351647 与克隆的人体V2 和V1a 受体H -AVP 键合，Ki值分别为1 nmol/L和24 nmol/L;试验中采用转染的HEK293 细胞，在人体及鼠的V2 受体细胞表达，结果显示，RWJ -351647可抑制AVP 介导的cAMP 的蓄积，Ki值分别为3 mmol/L 和6 mmol/L;RWJ -351647 在受体结合试验中显示出选择性，其对克隆的人体V1b 受体、催产素受体和人体血小板V1a 受体仅有弱的抑制活性，且对这几种受体均无激动作用;在对鼠的药代动力学研究中显示，单剂量口服给药，RWJ-351647 的生物利用度为41.9%。若每日重复给药，持续5 d，口服生物利用度为43.9%，且化合物的血浆峰浓度和清除率不变。在有效性研究中，对鼠和短尾猴分别小剂量口服给药0.1 mg/kg、1.0 mg/kg RWJ -351647，即可增加排尿量，减少尿渗透压。灵长类动物多剂量给药研究中表明，在不增加钠、钾排泄的情况下，RWJ-351647 可使动物持续排水超过10 d。

3.2 V1a/V2 非选择性受体拮抗剂

3.2.1 考尼伐坦(conivaptan，YM -087) 美国FDA于2005 年底批准了阿斯特拉斯制药公司(Astellas Pharma)的AVP -V1a/V2 非选择性受体拮抗剂考尼伐坦上市，商品名为Vaprisol，主要用于血容量正常的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合征患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)住院病人的治疗，成为这类治疗药中的首个被批准上市的药物。人和动物实验均显示，考尼伐坦给药后会引起血钠浓度升高和刺激排尿。考尼伐坦有较强的亲和力，可选择性地与V1a 和V2 受体结合，而与V1b 受体的亲和力则极弱，但与其他非肽类血管加压素拮抗剂一样，考尼伐坦还具有催产素拮抗剂作用，但作用相对较弱［18］。Potts MB 等［19］对13 名抗利尿激素分泌综合征(SIADH)的患者用考尼伐坦治疗，结果表明患者治疗前平均血清钠浓度为(125. 8 ± 3. 5)mmol/L，服用考尼伐坦12 h 和24 h 后，血清钠上升为(132.5 ±5.6)mmol/L(P ＜0.01)和(134.1 ±4.7)mmol/L(P ＜0.01)。增加血清钠≥6 mmol/L 的平均时间为17.8 h，服用考尼伐坦后有3 例出现无症状的高钾血症，3 例无症状性低血压，1 例肌酐升高。但这些数据表明考尼伐坦可以安全地用于神经外科SIADH引起的低钠血症的治疗。

3.2.2 莫扎伐普坦(mozavaptan，OPC -31260) 莫扎伐普坦是由大冢制药公司在1992 年研发的一个苯氮杂艹卓类衍生物，为第一个非肽类V1a/V2 受体拮抗剂。早期研究认为莫扎伐普坦为V2 受体拮抗剂，近期研究表明，其对V2 和V1a 受体的选择性指数为10，所以也有人将其归为V1a/V2 非选择性受体拮抗剂。体内和体外药理研究表明，其对人体V1a 受体有轻微的血管抑制作用［20］。Molnár AH 等［21］将CFY 应变的SD 大鼠双侧颈总动脉结扎造成脑缺氧。结扎后6 h，未服用OPC-31260 的老鼠死亡50%，而服用OPC -31260 的老鼠生存率升高。电子显微镜检查显示，颈动脉结扎后典型的缺血性改变，OPC-31260 治疗并没有显著减少缺氧大脑皮质，但毛细血管周围的水肿一定程度减少。颈动脉结扎增加脑部的水-钠含量，并增强血浆AVP 水平。OPC -31260 给药后防止加重脑部水-钠的潴留，这种阻止作用通过应用OPC -31260 使血浆AVP 水平进一步提高。这一结果表明，OPC-31260 可能有效治疗缺氧引起的脑水肿。通过对患有异位抗利尿激素综合征的16 例患者应用加压素V2 受体拮抗剂莫扎伐普坦临床效果评估，表明在短期(7 d)药物的治疗后，患者血清钠浓度由(122.8 ±6.7) mmol/L 增加至(133.3 ±8.3)mmol/L(P =0.002)，且低钠血症的症状同时得到了改善。因此，莫扎伐普坦2006 年在日本被批准作为罕见病用药，用于该综合征的治疗，这种药物还可以减少患者的液体摄入量的限制，从而提高他们的生活质量［22］。

目前，AVP 受体拮抗剂被普遍认可的适应证是等容性及高容量性低钠血症。许多研究表明，继发于心力衰竭或肝硬化的低钠血症，除了原发疾病外，低钠血症也是导致病死率增高的原因。AVP -V2 受体拮抗剂为低钠血症的治疗提供了新的希望。此外，AVP -V2 受体拮抗剂在治疗多囊肾患者的肾功能衰竭、先天性尿崩症［23］，以及预防肝硬化腹水形成等方面的研究也在进行中。

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