辛伐他汀治疗糖尿病肾病非降脂作用机制研究进展*

孟 冲，任 耘

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(DM)患者最常见的微血管并发症之一，也是导致患者伤残的主要原因，其发病机制尚不十分明确。DN主要形态学改变是肾小球硬化，直接原因是细胞外基质成分的积聚，由此可能产生代谢紊乱、肾小球血流动力学异常和遗传易感性等方面的改变，目前尚缺乏有效的防治措施。近年来一些研究显示辛伐他汀在调脂治疗的同时，还对肾脏起着一定程度的保护作用，且该作用不完全依赖其降脂作用，而与抑制各种生长因子的表达和抑制各种炎性因子等方面有关。本文就辛伐他汀在抑制生长因子及炎性因子等方面的研究进展做一综述。

1 抑制生长因子的表达

生长因子是一类具有刺激细胞生长活性的细胞因子，通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质。近年来研究发现，DN的进展与多种生长因子有关。目前研究多集中在血管内皮生长因子(VEGF)［1］、结缔组织生长因子(CTGF)［2-4］及血清转化生长因子(TGF-β1)［4，5］等生长因子。辛伐他汀可抑制这些生长因子的过度表达。

1.1 抑制VEGF的表达 杨光伟等［6］研究发现，辛伐他汀能显著抑制DM大鼠尿VEGF的排泄，提示辛伐他汀对DM大鼠肾脏的保护作用，可能与其抑制肾脏VEGF过度表达有关。在体内外，辛伐他汀通过抑制Ras活化，调节高葡萄糖诱导的VEGF介导的信号通路［7］。

1.2 抑制CTGF的表达 彭华等［8］研究结果表明，辛伐他汀可同时下调DN大鼠肾小管间质CTGF及βcatenin的表达，降低蛋白尿，保护肾脏功能，提示辛伐他汀可能通过调节CTGF和Wnt/β-catenin信号通路的表达，发挥其延缓肾小管间质纤维化的作用。辛伐他汀还可能通过抑制CTGF的表达来减少细胞外基质的合成和减少肾间质肌成纤维细胞的数量，从而减轻肾小管间质纤维化［9］。

1.3 抑制TGF-β1的表达 王昕等［10］观察了辛伐他汀对链脉霉素(STZ)诱导的DM大鼠早期DN的保护作用，结果显示DM对照组尿TGF-β1及蛋白排泄量明显高于正常对照组，肾重/体重比增高，并出现了肾脏器质性损伤，而辛伐他汀则减轻了这种病变，说明辛伐他汀可以延缓DN进展，而且这种作用可能是通过抑制 TGF-β1的分泌实现的。多项临床研究［11，12］结果证实，DM患者无论血脂正常与否，经辛伐他汀治疗后，其尿中TGF-β1水平均较治疗前显著降低，说明辛伐他汀能有效抑制肾皮质TGF-β1的表达，说明其肾脏保护作用是独立于调脂之外的效应。张洪梅等［13］研究进一步证实，DN患者与无肾病患者比较，早期DN组患者血中TGF-β1和CⅣ水平有明显升高(均P＜0.05)，且与24 h尿白蛋白排泄率(UAER)呈明显正相关(P＜0.05)。用辛伐他汀组治疗后，患者血中TGF-β1、CⅣ水平及 UAER 明显降低(P ＜0.05)。说明在早期DN患者的治疗中，辛伐他汀能明显降低血TGF-β1和CⅣ水平，降低尿白蛋白排泄，保护DN患者的肾脏功能，这种保护作用可能与辛伐他汀抑制TGF-β1的产生、改善胶原代谢有关。

2 抑制炎性因子

DN是一种慢性炎性反应过程，目前认为主要是在遗传易感性基础上多种炎性因子参与引起的肾脏慢性损伤。已知与肾脏损伤有关的炎性因子有细胞间黏附因子-1(ICAM-1)［14］、可溶性细胞间黏附分子 -1(sICAM-1)［15］、白介素 -6(IL-6)［16］、白介素 -18(IL-18)［17］、单核细胞趋化因子 -1(MCP-1)［18］、肿瘤坏死因子 - α(TNF- α)［19］、C 反应蛋白(CRP)［20］和核因子 κΒ(NF-κB)［21］等，而辛伐他汀对这些炎性因子均有抑制作用。

2.1 抑制ICAM-1和sICAM-1的表达 研究显示，辛伐他汀调脂治疗后，ICAM-1和IL-1β逐步下降［22］，血清中 sICAM-1 也明显的降低［23］。钱燕等［24］研究结果亦表明，给予辛伐他汀治疗后，其在改善肾脏损伤的同时，还显著下调肾组织高表达的MCP-1和ICAM-1，显著降低尿单核细胞趋化蛋白-1(UMCP-1)和尿细胞间黏附分子-1(UICAM-1)的排泄。说明辛伐他汀可能部分是通过降低血清中ICAM-1和sICAM-1的水平，抑制炎症反应，机制可能是通过减轻白细胞与肾小球内皮细胞的黏附和白细胞的穿越毛细血管壁浸润到系膜和小管间质的过程，来发挥其抗炎作用的。

2.2 抑制IL-18水平 辛伐他汀可以降低DN患者血清中IL-18的水平，并能减少尿白蛋白的排泄。其确切的可能与其抑制HMG-CoA还原酶抑制多条细胞内炎性反应信号转导通路有关，其中，促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和NF-κB相关通路抑制直接导致体内多种炎症介质的减少，Th细胞功能增强，使体内多种抗炎症介质，包括(白介素-4)IL-4，IL-12(白介素-12)表达增强，从而达到抑制炎症反应的目的［25］。

2.3 降低MCP-1水平 经辛伐他汀治疗后DM患者的MCP-1和sICAM-1明显降低，而对照组治疗前后无明显变化，提示辛伐他汀对早期DM的肾脏保护作用与其抗炎效应，降低MCP-1和sICAM-1作用有关［26］。贾文杰等［27］研究认为辛伐他汀可能通过降低MyD88依赖的信号通路中TLR4的表达，进而抑制NF-κB转位至细胞核，后者可启动MCP-1的基因表达，因此其机制可能和肾脏组织TLR4和MCP-1的表达下调有关。

2.4 降低TNF-α水平 贾小娟等［28］将雄性Wistar大鼠36只，随机分为DM组和辛伐他汀干预组。两组均应用链脲佐菌素(STZ)诱导DM大鼠模型，成模3 d后给药，辛伐他汀干预组给予辛伐他汀生理盐水混悬液灌胃，DM组给予等体积生理盐水灌胃。于实验的4周、8周和12周每组各取6只大鼠，称重后取标本并进行各指标测定。结果两组大鼠随着病程的延长，出现进行性白蛋白尿，肾小球体积增大，血清及肾脏TNF-α各项指标DM组较辛伐他汀干预组显著升高(P＜0.01)。表明肾脏组织中TNF-α升高与DN发生显著相关，辛伐他汀可降低TNF-α而参与肾脏保护作用。翟小琳等［29］对早期DN在常规治疗的基础上加用辛伐他汀治疗，测定血糖、血脂、血肌酐(Scr)、C反应蛋白(CRP)、24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率(UAER)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)指标。结果与未用辛伐他汀组比较，经辛伐他汀治疗后除TG、TC、UAER 均明显降低外，CRP、IL-6、TNF- α 亦降低(P＜0.05)，用辛伐他汀治疗前后以上指标差异均显著(P＜0.05)。表明辛伐他汀可通过抗炎症效应减轻尿蛋白，保护肾功能。

2.5 降低IL-6、CRP水平 辛伐他汀在显著降低血脂水平的同时，还能降低IL-6、TNF-α和CRP，并升高高密度脂蛋白(HDL)，且效应呈剂量依赖性［29，30］。于冬青等［31］对血脂正常患者，给予辛伐他汀治疗，结果患者的CRP明显降低，表明辛伐他汀有独立于降血脂之外的肾脏保护作用，而通过降低CRP的合成，抑制肾脏内的炎症反应可能是其发挥肾脏保护作用、降低尿白蛋白的作用机制。2011年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊治指南(ADADM)建议，有明确的心血管病(CVD)的DM患者及没有CVD，但是年龄超过40岁并有一个以上CVD危险因素者，无论血脂水平如何，都应该在生活方式干预的基础上使用他汀类药物，以期获得降血脂以外的血管保护作用。

2.6 抑制核因子κB的表达 转录因子NF-κB(nuclear factor-κB)是一种多极性基因调控性能因子，能调节多种参与炎症反应和免疫反应的细胞因子、炎症介质基因(如IL-1，2，6和TNF-α等)的转录过程。郭丽君等［32］将3组大鼠分为正常对照组、DM组和辛伐他汀治疗组，分别于实验第4、8周末，免疫组织化学染色检测肾小球NF-κB的表达。结果DM组及辛伐他汀治疗组NF-κB表达显著高于正常对照组，但辛伐他汀治疗组明显低于DM组，且肾功能比治疗前改善，结果表明辛伐他汀可通过NF-κB表达下调，发挥抗炎和肾脏保护作用。有研究［33］采用辛伐他汀对STZ诱导的T1DM大鼠进行干预治疗，观察到与同时期的DM组比较，辛伐他汀治疗组的大鼠肾脏肥大指数和尿蛋白定量(24h)减少(P＜0.05)，肾组织NF-κB蛋白和mRNA的表达较DM组显著降低(P＜0.05)，但上述各项指标较正常对照组仍有增高趋势(P＜0.05)。说明辛伐他汀虽然能减轻肾组织异常病理改变，但仍不能恢复到正常水平。该研究还提示辛伐他汀可降低肾组织TLR4蛋白和mRNA的表达，说明辛伐他汀可能通过下调TLR4的表达而降低NF-κB的水平，从而阻断炎症反应，延缓DM大鼠的肾脏损害。

3 其他

3.1 降低P-选择素的表达 P-选择素是血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白(platelet activation dependent granule external membrane protein，PADGEM 或 CD62P)和颗粒膜蛋白(granule membrane protein 140，GMP-140)，是一种相对分子质量为140KD的膜糖蛋白，其介导的细胞黏附在肌体炎症反应和血栓形成的初期起着主导作用。Booth等［34］研究发现，高血糖可导致内皮细胞高度表达P-选择素及白细胞黏附增强，胰岛素能明显抑制P-选择素表达及其介导的白细胞黏附，故推测可能是早期DM微血管病变的重要机制。薛丹等［35］研究结果表明，辛伐他汀可通过降低CD62P和ICAM-1的表达，减少血管内皮损伤，减轻肾脏炎症反应及微血栓形成，进而对肾脏起到保护作用。刘静［36］研究结果也表明DM患者经辛伐他汀治疗后患者血浆TNF-a、hs-CRP、P-选择素和UAER在治疗8周时与治疗前比较均有明显下降(P＜0.05)，至治疗16周时进一步下降(P＜0.01)，进一步说明辛伐他汀可对DM肾微血管病变产生影响，其机制可能是通过抑制炎症因子的表达，直接或间接影响系膜细胞增殖和系膜基质增生。

3.2 抑制纤溶酶原激活物抑制物的表达 纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)是血浆的内源性纤溶酶原激活剂主要的生理抑制物，主要灭活组织型纤溶酶原激活物(t-PA)，也是一种多功能单链线性糖蛋白，是丝氨酸蛋白酶抑制物。有研究显示在DM大鼠中PAI-1的活性及蛋白表达增加［37］，T2DM患者肾微血管并发症者PAI-1水平也显著升高，并且随着肾脏病变加重而递增［38］，说明PAI-1升高可能是DN的一个危险因素，其在DM肾小球硬化中起一定作用。Nogaki等［39］研究结果表明，辛伐他汀在不抑制t-PA的表达情况下对纤溶酶原激活剂抑制物1(PAI-1)mRNA的表达有明显的抑制作用，可以直接抑制肾小球系膜细胞外基质沉积。

3.3 降低整合素连接激酶的表达 整合素连接激酶(ILK)是一种存在于胞浆内的丝/苏氨酸蛋白激酶。其作为细胞内的一种转录因子，能与细胞的多种跨膜受体相互作用，调节正常细胞的各种功能，如促进细胞的增殖、转化、迁移和一些蛋白的表达，能够促进由整合素介导的细胞外基质的聚集，降低细胞与细胞之间的黏附。在DN中，ILK参与足细胞损伤，足细胞黏附、系膜基质积聚、肾小管上皮细胞纤维化等［40］。岳东研究［41］发现，在DM大鼠模型中，肾脏ILK表达明显增强，肾小球系膜细胞增多，肾小管表达明显增强，其研究结果显示辛伐他汀干预组肾脏ILK的表达较T2DM组明显降低，肾脏纤维化程度减轻，说明辛伐他汀可以抑制ILK的表达，从而抑制肾小球系膜细胞增殖、减少细胞外间质形成，减缓肾脏纤维化发展，阻止或延缓肾病的发生和发展。

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