盐酸头孢吡肟的合成

王红波，杨银萍，赵荐飞

(1.鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006;2.临沂大学化学实验中心，山东临沂276003)

盐酸头孢吡肟(Cefepime Hydrochloride)，化学名为:1－［［(6R，7R)－7－［(2Z)－(2－氨基－4－噻唑基)－(甲氧亚氨基)乙酰胺基］－2－羧基－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环［4.2.0］辛－2－烯－3－基］甲基］－1－甲基吡咯烷鎓氯盐酸盐，是20世纪90年代由Bristol－Myers Squibb公司研发的第四代头孢类抗生素。1993年首次在瑞典上市，1998年获得我国进口批准，并于2000年开始在我国临床上使用。目前已用于多种细菌感染性疾病的治疗［1］，其结构式如下:

该化合物作为第四代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，并增强了对革兰阳性菌的作用，特别是抗链球菌，肺炎链球菌的活性大大增强，显示了优良的广谱抗菌活性。同时对β内酰胺酶稳定，临床主要用于各种严重感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、败血症等［2，3］。

盐酸头孢吡肟的合成方法有多种，大部分以7－ACA及其衍生物为起始原料［4］，如文献［5］报道:以保护羧基的7－ACA衍生物为起始原料，然后用苯甲醛保护分子中的氨基，再先后与NaI和N－甲基吡咯(NMP)反应，所得到的中间体用甲酸和盐酸脱保护，然后进一步与活性酯反应，得到盐酸头孢吡肟，反应式如下:

我们查阅了大量文献，并以实验为基础，选择以7－ACA为起始原料，在环己烷中，用六甲基二硅氨烷(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)将7－ACA中的氨基和羧基同时硅烷化，产物不需进一步分离，然后与NMP和TMSI的反应产物混合，在TMSI的作用下，生成重要的中间体2，所得中间体2在水和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，与活性酯反应得到目标产物1，即盐酸头孢吡肟。该路线反应条件温和，原材料廉价易得，操作简单，收率、纯度高，且反应中所用溶剂毒性较小，可以回收套用，对环境污染小，有望成为工业生产头孢吡肟的主要方法，其反应式如下:

1 仪器和药品

1.1 仪器 Bruker－DRX500核磁共振仪，PerkinElmer 2400series型元素分析仪，LC－10AVP型高效液相色谱仪。

1.2 药品 7－ACA(工业级)，AE活性酯(工业级)，丙酮(工业级)，环己烷(工业级)，三乙胺(工业级)，NaI(CP)，六甲基二硅胺烷(工业级)，三甲基碘硅烷(工业级)，异丙醇(工业级)，二甲基甲酰胺(工业级)，二氯甲烷(工业级)，氢碘酸(工业级)，盐酸(工业级)。

2 实验部分

2.1 (6R，7R)－7－氨基－3－［(1－甲基－1－吡咯烷鎓盐)甲基］头孢－3－烯－4－羧酸氢碘酸盐(中间体2)的合成 40 g 7－ACA(147 mmol)、300 mL环己烷加入到1 000 mL三口瓶中，室温搅拌，滴加六甲基二硅胺烷37.2 mL(176 mmol)，再加入三甲基碘硅烷0.8 mL(5.6 mmol)，加热回流12 h，自然冷却到室温，得硅烷化的7－ACA，保存待用。

另取100 mL三口烧瓶，加入N－甲基吡咯21.36 mL (205.4 mmol)和环己烷80 mL，室温搅拌，缓慢滴加三甲基碘硅烷29.2 mL(205.4 mmol)，搅拌10 min，保存待用。

将上面两份溶液充分混合，室温搅拌30 min，滴入三甲基碘硅烷8.4 mL(59 mmol)，然后反应混合物缓慢升温到37℃反应40 h，反应混合物冷却到5℃，缓慢滴加异丙醇20 mL，充分搅拌，再滴加22.8%的氢碘酸溶液100 mL，搅拌15 min后静置分液，环己烷层用20 mL水洗涤，合并水相，先后用硅藻土和活性炭处理，过滤，固体用80 mL水洗涤，合并水相，加入异丙醇1 000 mL，0℃保温搅拌析晶1 h，过滤，真空干燥得中间体2 39 g(62.4%)，经 HPLC测定，纯度为97.5%。1H－NMR(D2O，500 MHz)δ:2.14～2.33(m，4H)，3.00(s，3H)，3.46－3.67(m，5H)，3.96(d，1H)，4.09(d，1H)，4.73(d，1H)，5.21(d，1H)，5.41(d，1H)。

2.2 盐酸头孢吡肟的合成 1 000 mL三口瓶中加入水550 mL、DMF 250 mL、中间体2 39 g和AE活性酯80 g，冷却至－5℃，充分搅拌，缓慢滴加三乙胺37 mL，控温0℃以下搅拌反应1 h，然后升至室温搅拌反应6 h，反应液用二氯甲烷萃取3次(200 mL×3)，有机相再用300 mL水反萃一次，合并水相，水相活性炭和氧化铝处理，然后加入6 mol·L－1的盐酸40.6 mL，室温搅拌1 h，然后加入丙酮2.5 L，搅拌4 h，过滤，真空干燥，得盐酸头孢吡肟46.6 g，收率89%，经HPLC测定，纯度为99.5%。元素分析(C19H24N6O5S2·2HCl· H2O)测量值(计算值，%):C:39.3(39.9)，H:4.7(4.9)，O: 17.2(16.8)，N:14.4(14.7)，Cl:12.6(12.4)，S:11.6(11.2);1H－NMR(DMSO，500 MHz)δ:2.09(m，4H)，2.97(s，3H)，3.46～3.64(m，4H)，3.94(s，3H)，4.11，3.71(dd，2H)，4.61，4.41(dd，2H)，5.38(d，1H)，5.88(dd，1H)，6.93 (s，1H)，9.20(br s，4H)，9.89(d，1H);13C－NMR(DMSO，500 MHz):δ:21.14，28.61，47.22，58.37，59.03，62.88，63.04，64.18，63.65，110.40，113.43，132.50，132.79，144.74，160.87，162.91，163.24，170.01。

［1］ 梁月晴，尹文洁.头孢吡肟的药理作用及临床应用［J］.中国全科医学，2000，3(4):313－314.

［2］ 黎曙霞，任斌.头孢吡肟的临床应用［J］.新医学，2004，35(1):49－50.

［3］ 陈毓强，陈家璇.第四代头孢菌素——头孢吡肟［J］.中国药业，1999，8(11):61.

［4］ 郝军香，李谦和，彭东明.头孢吡肟的合成进展［J］.合成化学，2004，12(1):43－48.

［5］ Naito T，Aburaki S，Kamachi H，et al.Synthesis and structure－activity relationships of a new series of cephalosporins，BMY－28142 and related compounds［J］.J Antibiot (Tokyo)，1986，39(8):1092－1107.