治疗醒后失眠药物——Intermezzo

任晓冉

(山东诚创医药技术开发有限公司，山东济南250101)

2011年11月23日，美国食品药品管理局(FDA)批准Transcept制药公司的Intermezzo(Zolpidem tartrate，酒石酸唑吡坦舌下含服片)用作半夜觉醒后难以再次入睡的按需治疗药物。目前，Intermezzo是唯一适用于在半夜用药治疗这种类型失眠症的辅助睡眠药。

通用名:Intermezzo

商品名:Zolpidem tartrate

化学式:N，N －6－trimethyl－2－p－tolylimidazo［1，2－α］pyridine－3－acetamide L－(+)－tartrate(2:1)

结构式:

1 作用机制

唑吡坦是酒石酸唑吡坦的活性部分，其化学结构不同于地西泮、巴比妥类或其他已知的催眠药，它与一种γ－氨基丁酸－苯二氮卓(GABA－BZ)复合物相互作用而发挥类似地西泮的药理性质。与地西泮非选择性的结合与活化所有苯二氮革受体亚群相反，唑吡坦在体外与α1/α5亚群BZ1受体高亲和比优先结合。

2 药代动力学

吸收:服用后Intermezzo在舌下腔内分解。经过约35 min至约75 min的研究，不论男女，Intermezzo都能以一个平均Tmax迅速被吸收。

在健康普通志愿者(21岁～45岁)中，给予3.5 mg Intermezzo后，女性的平均Cmax和AUC分别为77 ng·mL－1和296 ng·h·mL－1，男性的的平均 Cmax和 AUC 分别为 53 ng·mL－1和 198 ng·h·mL－1。在女性中，1.75 mg 剂量 Intermezzo的平均 Cmax和 AUC分别为37 ng·mL－1和 151 ng·h·mL－1。

食物分别降低3.5 mg剂量 Intermezzo的 Cmax和 AUC 42%和19%，推迟达到峰值的时间(Tmax)近3 h。因此，Intermezzo不应随餐服用或餐后立即服用。

分布:根据口服唑吡坦获得的数据，总蛋白结合为(93±0.1)%，在 40 ng·mL－1和 490 ng·mL－1之间剩余的常量不依赖于浓度。

代谢:根据口服唑吡坦获得的数据，酒石酸唑吡坦被转化为主要经肾脏排泄的无活性的代谢产物。

排泄:单次3.5 mg剂量的酒石酸唑吡坦舌下含服片的消除半衰期约为2.5 h(范围:1.4 ～3.6 h)。

3 临床研究

3.1 半夜觉醒试验 Intermezzo的安全性和疗效已在2项随机、双盲、安慰剂对照研究中得到评估，受试者均患有以半夜觉醒后难以再次入睡为特征的失眠症。在这些研究中，根据《精神障碍的诊断和统计手册》确诊患者患有原发性失眠，至少一周三次持续至少30 min的延长性半夜觉醒。

睡眠实验室研究(预定剂量):年龄在19～64岁之间(N=82，58名女性，24名男性)的有半夜觉醒难再入睡病史的成人患者在一项双盲、安慰剂对照、3期睡眠实验研究中进行了评价。最初的结果测量是持续睡眠的潜伏期(LPS)。

与安慰剂比较，3.5 mg和1.75 mg剂量的Intermezzo均明显缩短半夜觉醒后客观(多导睡眠描记法)和主观(患者估计)的睡眠潜伏期。女性服用1.75 mg的Intermezzo和男性服用3.5 mg的Intermezzo对睡眠潜伏期的影响是相似的。

门诊病人研究(需要剂量):年龄在18～64岁之间(N=295，201名女性，94名男性)的有半夜觉醒难再入睡的成人患者在一项双盲、安慰剂对照的4周门诊患者的Intermezzo研究中进行了评价。当半夜觉醒后难再入睡时，患者根据需要服用研究药物(3.5 mg Intermezzo或安慰剂)，证明患者至少可以保持4 h的睡眠时间。与安慰剂比较，半夜觉醒后服用3.5 mg Intermezzo的患者再次入睡的主观(患者估计)时间明显缩短。

3.2 特殊安全性研究 40名健康受试者经过一项随机、双盲、安慰剂对照、主动控制、单中心、4期和杂交研究对Intermezzo半夜给药后在第二天早上的药效进行了评价。4种随机治疗方法包括4 h前给予3.5 mg Intermezzo、3 h前给予3.5 mg Intermezzo、安慰剂和9 h前给予阳性对照药(一种未经批准的镇静催眠药)。主要的测量结果是侧卧位标准偏差(SDLP)的变化、药效减弱的测量。结果运用一种对称分析方法进行分析，在安慰剂条件下测定自身SDLP有变化的受试者比率，在统计学上明显高于反映临床药效减弱的阈值。

研究表明:在对称分析SDLP恶化的患者中，唑吡坦的估计血液水平可能会出现风险。在一些女性中，服用3.5 mg剂量的Intermezzo造成唑吡坦血中浓度保持或有时明显高于服药后4 h或更长时间时的水平。因此，女性的推荐剂量为1.75 mg。在女性服用1.75 mg剂量和男性服用3.5 mg剂量后4 h，对SDLP小的负面影响可能依然存在，一些潜在的负面影响不能完全被排除。

4 规格与剂量

规格有1.75 mg与3.5 mg的舌下含片。对于非老年患者而言，Intermezzo的推荐剂量为1.75 mg(女性)或3.5 mg(男性)，需要时每晚服用一次。

5 适应证

Intermezzo应只用于失眠者还可以在床上睡至少4 h的时候，不宜在酒后或采取了其他睡眠帮助时服用。

6 不良反应

Intermezzo的不良反应为头痛、恶心和乏力。同其他镇静催眠药一样，Intermezzo也具有中枢神经系统(CNS)抑制作用，与其他CNS抑制剂(如苯二氮卓类药物、阿片类药物、三环类抗抑郁药、酒精)配伍应用可增加发生CNS抑制的风险。服用Intermezzo的患者可能会出现血管水肿和其他提示过敏反应的症状，严重时可致命。