固体分散体技术在中药制剂中的应用概况

陈周全，张宁（1.上海中医药大学，上海201203；2.华润三九医药股份有限公司，广东深圳518029）

固体分散体技术就是将药物高度分散在固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统的制剂技术。它是由Sekiguchi于1961年最早提出，其以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，试验结果表明，口服这种固体分散体后，其吸收和排泄均比口服单纯的磺胺噻唑明显加快。随后，人们对固体分散体进行了广泛地应用研究，其制备技术得到了不断地补充、完善，用于固体分散体的载体材料也不断扩展。目前[1]，常用的固体分散体制备技术有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法、双螺旋挤压法等；载体材料主要分水溶性载体材料（聚乙二醇类、聚维酮类、表面活性剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物）、难溶性载体材料（纤维素类、聚丙烯酸树脂类、油脂类）、肠溶性载体材料（纤维素类、聚丙烯酸树脂类）等。

将药物制成固体分散体，可以一步制剂成型（比如滴丸），也可以将固体分散体作为中间体根据用药目的制成需要的剂型。药物制成固体分散体后，通常以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在载体辅料中，改变了其理化性质，赋予了其一些新的特性。随着制剂技术的不断进步，辅料种类地增多[2]以及药学工作者经验的积累，固体分散体技术被广泛应用，主要达到改善难溶性药物的溶出与吸收，提高生物利用度的目的[3，4]。报道[5]有将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，使其具有缓释或肠溶特性，生物利用度也得到提高。也有将药物制成固体分散体，达到降低其毒性[6]、降低对胃肠道的刺激性[7]、掩盖其不良味道[8，9]、增加药物稳定性[10]等目的。现将固体分散体技术在中药制剂中的应用情况，以其主要目的进行简单的梳理，希望对本领域的研究能够提供一些参考、借鉴。

1 改善药物溶出

应用固体分散体技术制备中药滴丸，尤其是将不溶于水、溶出速度慢或吸收不好中药成分或有效部位，采用固体分散体技术制成速效滴丸，一直是该技术在中药制剂领域研究的热点[11，12]，其中最知名的是丹参滴丸。宗建成等[13]以人参、川芎等经提取、精制后的中药浸膏配以2.5倍的基质（聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000＝1∶1），制成通心舒滴丸，使其具有高效、速效、稳定的特点。习志刚[14]以PEG6000为载体材料，添加增溶剂吐温80以增加药物的润湿性和抑晶性，制备了大豆异黄酮苷元的滴丸剂，提高了药物的溶出速度、稳定性和生物利用度，增强了治疗效果。熊果酸难溶于水，常规制剂溶出速度很慢，邹盛武等[15]选择PEG4000、PEG6000混合基质，按药物-基质（1∶3）将其制成滴丸剂，以0.5%十二丸剂硫酸钠900 mL为溶出介质，30 min其药物溶出度达到80%以上。

板蓝根中的脂溶性成分具有抑菌、抑制细菌内毒素、抗炎等多种药理活性，但由于其在水中溶解度小、溶出慢、吸收差，因此影响了板蓝根疗效地发挥。王璐璐等[16]以聚维酮K30（PVP K30）为载体，以溶剂法制备了其固体分散体，以0.1%十二烷基硫酸钠100 mL为溶出介质，5 min后，制成药物与载体用量比分别为1∶10、1∶15的两种固体分散体，其靛玉红的溶出量均高于80%。中药蛇床子中的蛇床子素在水中难溶，李宝红等[17]以溶剂法制备了其固体分散体，以pH 1.2的人工胃液900 mL为溶出介质，30 min后，蛇床子素溶出量可达到80%以上。李颖等[18]将葛根素先制成磷脂复合物，然后将磷脂复合物与PVP K30共沉淀制成葛根素磷脂复合物的固体分散体，磷脂复合物改善了药物对细胞的亲和性，而固体分散体又很好地克服了磷脂复合物亲水性差的问题，提高了药物的分散度、溶出度。马琳怡等[19]分别以PVP K30、尿素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、泊洛沙姆188为载体材料，制备了银杏内酯固体分散体。结果，4种固体分散体均可提高GA、GB、银杏内酯C（GC）、白果内酯（BB）4种成分的溶解度，其中活性最强、水溶性最差的成分GB的溶解度提高最为显著，4种辅料中PVP K30对GB溶出度的提高能力最强，泊洛沙姆188最弱。Ge Y[20]以PEG6000为载体材料，制备了银杏叶标准提取物的固体分散体，达到了药物快速释放的效果。

笔者从紫苏叶中提取了具有抗抑郁活性的基本不溶于水的总三萜类成分。为改善其水溶解性，以PVP K30为载体辅料，以乳糖为溶剂吸收辅料，采用溶剂-溶剂吸收法，将载体材料与提取物在乙醇中一起加热溶解，溶液被乳糖吸收，在吸收瞬间，达到提取物与载体材料同时析出，并在载体材料中高度分散的目的，制备的固体分散体极大地改善了紫苏叶总三萜类提取物的亲水性，溶出显著增加[21]。

王春生[22]将黄芩总黄酮有效部位先采用亲水性的载体辅料制成固体分散体，以保证其有效溶出，然后利用其他辅料和制剂手段，将其制成缓释微丸以控制其释放，很好的改善了其口服生物利用度。

2 延缓或控制药物的释放，提高药物生物利用度或降低毒副作用

灯盏花素在治疗心脑血管病方面疗效独特，但口服半衰期短。李学明等[23]以乙基纤维素（EC）为载体材料，将其制成固体分散体后制成缓释胶囊，规格为60 mg/粒，并考察了其体外释放度和犬体内吸收情况。结果，胶囊的体外释药行为符合Higuchi方程，在犬体内有明显缓释效果，体内、外相关系数为0.9808。岩白菜素收载于2010年版《中国药典》（一部），本品遇光和热不稳定[24]，普通片剂在水中溶解度小，体内代谢快，有人利用固体分散体技术改善其溶解性，进而将其制成单层单室渗透泵型控释片，以期达到提高其生物利用度，增强疗效的目的。姚琳等[25]选择硬脂酸、PEG6000、单硬脂酸甘油酯三元载体材料制备了肉桂油固体分散体，灌装于硬胶囊中，达到了控制药物释放、增加药物溶解度的目的。

芸香油滴丸[10]是采用硬脂酸钠为基质，用1%的硫酸溶液作为冷凝剂，在滴丸表面形成硬脂酸（搀有虫蜡）薄壳而制成的一种肠溶性滴丸，避免了芸香油滴丸对胃的刺激作用，减少了恶心、呕吐等副作用。

蜂蜡是固体分散体难溶性载体材料之一，在中药制剂中应用的历史较长。传统的中药蜡丸就是将药物细粉加入熔化的蜂蜡中，分散均匀，然后制成丸粒，达到药物粉末在蜂蜡中高度分散，利用蜂蜡延缓某些药物，尤其是有毒药物成分的释放速度，从而降低其毒副作用。当蜂蜡的用量超过一定比例时，传统的中药蜡丸就可能完全是现代药剂学意义上的固体分散体制剂，而其制备方法就是常规的熔融法。有研究[26]将色素代替药物，按传统法模拟制成蜡丸，通过体外溶出试验证实了这一点，揭示了中药传统制剂的技术内涵。

3 辅料联用，实现复方多组分同步释放

王健等[27]研究制备乙肝宁缓释胶囊，本品由水飞蓟宾和苦参碱2种成分组成，水飞蓟宾为从豆科植物水飞蓟的干燥成熟果实中提取分离得到的黄酮类化合物，水溶性差，生物利用度低；苦参碱为豆科植物苦参干燥根提取分离得到的生物碱类化合物，在体内释放快，疗效维持时间短。为此，通过研究选择PVP K30为载体材料制备水飞蓟宾的固体分散体，以丙烯酸树脂Ⅱ（EudragitⅡ）、PVP K30混合材料制备苦参碱固体分散体，然后按药物比例共同装入胶囊。结果，体外释放达到了预期目的。

丹参的活性成分可分为水溶性和脂溶性两大类。含有丹参的中药制剂，通常难以达到两类成分完全释放。熊秀莉等[28]分别以聚维酮K10（K10）、泊洛沙姆407（F127）、PVP K10-F127（5∶4）联用为载体，采用喷雾干燥法制备丹参提取物的固体分散体。选用水溶性成分丹参素、迷迭香酸、丹酚酸B和脂溶性成分丹参酮、丹参酮ⅡA作为指标成分，采用相似因子法分别对两类成分的体外溶出行为进行评价。结果显示，采用PVP K10-F127（5∶4）联用载体制备的固体分散体，丹参提取物中的多组分分别达到了同步完全释放，两类不同性质的化合物体外溶出性质显示了趋同性，符合《中国药典》体外溶出的要求。

4 液体药物固体化，提高稳定性

中药挥发油具有多种药理活性，但该类成分除易挥散外，通常易氧化、分解，稳定性较差，采用固体分散体技术制成滴丸剂[11，12]，使其包埋在固体基质中，可使其稳定性大大提高。且使其在体内易于分散、吸收，提高生物利用度。

5 掩味

将药物制成固体分散体使其包埋在载体材料中，可以达到很好的掩味目的[29～31]。某些中药制成滴丸后[9]，其刺激性和不良气味得到了掩盖，提高了患者的顺应性。盐酸小檗碱是黄连、黄柏等中药中的有效成分，传统上用于抗菌治疗等。现代药理研究发现，其还具有治疗糖尿病、降血脂、治疗心脑血管疾病、抗肿瘤和抗抑郁的作用，但其常规制剂溶出慢、胃肠道吸收差，影响了其药效。呼自顺等[32]以泊洛沙姆188为载体材料，采用熔融法将其制成固体分散体，可以使其体外溶出得到明显改善。选择合适的载体材料和制备方法，将盐酸小檗碱制成固体分散体，不仅可以提高溶出、改善吸收，且可使其特有苦味得以缓解。

6 结语

将药物高度分散在载体材料中制成固体分散体，赋予药物新的特性，往往可以产生多重效应，获得多种用药目的。虽然传统中药丸剂开创了固体分散体技术在药物制剂中应用的先河，但如何更好地将此技术用于中药制剂，是中药制剂学需要长时期研究的课题。根据不同用药目的，水溶性药物和难溶性药物均可制成固体分散体，然后制成各种剂型。目前，固体分散体主要是集中在理化性质相对明确的有效成分或成分相对明确的有效部位或组分的研究上，并取得了一些成功的经验。对于以粗提物为主的中药复方制剂，也有不少药学工作者在做一些尝试性的探索研究，但由于载药量的问题使其应用受到了一些限制。另外，由于中药复方成分多，理化性质复杂，易与某些载体材料产生一些难以预见的物理、化学作用，引起或加快其老化，这是需要人们重视的问题。随着新型材料的不断开发、多种材料的配合使用以及新的制备方法，譬如超临界流体（Supercritical fluids，SCF）技术等[33]的不断探索应用，加上对中药作用机制、作用特点认识的不断深入，固体分散体技术在中药制剂中的应用范围将会不断拓展。

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