老年甲状腺功能减退与认知障碍的研究进展

郑 虹 薛慎伍 (济南军区总医院干部四科，山东 济南 250031)

甲状腺激素(thyroid hormone，TH)是人和动物正常生长发育必需的一类激素。TH包括三碘甲腺原氨酸(3，5，3，-triiodothyronine，T3 和 3，5，3，，5，-triiodothyronine，T4 或甲状腺素，thyroxine)。甲状腺滤泡细胞所分泌的T4在Ⅰ型、Ⅱ型脱碘酶(deiodinases types 1 and 2，D1 and D2)作用下转变成 T3，T3 是TH生物活性成分。TH分泌水平受体内激素和外来物质的影响〔1〕。目前甲状腺功能异常改变对老年人认知功能障碍及对神经系统的发育与功能调节的重要性受到广泛关注。甲状腺功能减退(甲减)导致老年人认知功能障碍严重影响了老年人的生活质量。

1 流行病学调查

老年人群的流行病学研究发现亚临床甲减的发生率远比甲减高，前者为5% ～15%，而后者仅为0.5% ～5%〔2〕，老年痴呆的发病率占总人口的15%～20%，其病因主要与缺血性脑血管病有关〔3〕。我国五城市痴呆患病率流行病学调查发现，≥65岁老年人痴呆患病率为5%，阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的常见类型，其次为血管性痴呆(VD)〔1〕。

2 甲状腺功能的调节

TH在机体组织(包括脑)细胞中的作用机制分基因组效应和非基因组效应。基因组效应是细胞核水平上发挥效应，脂溶性的T3被动进入细胞膜和核膜，在细胞核内与TH受体(thyroid hormone receptor，TR)结合，这一复合物可以单独或者再与维甲酸受体(retinoic acid receptor，RAR)或维甲酸X受体(retinoic X receptor，RXR)形成异源二聚体，作用于靶基因启动因子上的TH反应元件(thyroid hormone-responsive elements，TREs)，通过与转录共激活因子(transcriptional coactivators)、转录共抑制因子(transcriptional corepressors)等复合物的相互作用，在转录水平调节靶基因的表达。而TH的非基因组效应并不依赖于TR，主要通过细胞质或细胞器膜介导〔4〕。

3 老年甲减发病特点

随着机体的衰老，内分泌-代谢系统对机体的调节也可发生多面的变化，包括内分泌细胞、器官、内分泌轴以及激素-受体水平。通常多数是功能降低，包括病理性的减退和生理性的下调。我国已进入老龄化社会，65岁及以上老年人占总人口的10%以上。甲状腺疾病是常见的内分泌疾病，老年人中发病率更高，约为年轻人群的2倍，这些疾病不仅会严重影响老年人的生活质量，还会造成很大的危害，甚至危及到患者的生命。老年甲状腺疾病的表现与年轻人相比有很大差别。甲减的发病率自2% ～7%不等。亚临床甲减〔T3、T4降低，促甲状腺激素(TSH)正常〕的发病率更高，观察发现60岁以上女性检出率高达20%，75岁以上男性检出率达16%〔5〕。年龄越大发病率越高，所有年龄段均为女性发病率高于男性。这可能与老年人甲状腺纤维化和萎缩，导致腺体体积缩小，体重减轻，甲状腺滤泡的数目、大小、胶质和分泌颗粒均减少，同化碘的能力较慢，T4向T3的转化下降，老年期TH产生异常有关，且性别之间检出差异尚不清楚。老年甲状腺疾病的另一特点是很多患者表现不典型，容易造成漏诊误治，因此对老年人乏力、畏寒、食欲差，但体重反而增加者，应加以重视，及早行甲状腺功能检查。

4 甲状腺功能与动脉硬化

引起动脉粥样硬化(AS)因素很多，但甲状腺功能异常引起AS报道尚少，对其产生的机制尚不清楚。王晓军报道亚临床甲减患者随着血中TSH水平的升高，胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)呈上升趋势，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)，甘油三酯(TG)均高于正常对照组，TSH≥10 mU/L的临床甲减组，TC及LDL-C与临床甲减组接近，提示临床甲减在TSH≥10 mU/L时，对血脂影响显著〔6〕。目前认为颈动脉中层厚度(CAIMT)测定可反映全身AS的程度，并提示在亚临床甲减患者中已存在颈动脉壁的早期受损，TSH是CAIMT变化的主要预测因子。甲状腺功能异常患者加速AS进程的机制尚不明确，可能是人血管平滑肌细胞中存在甲状腺激素作用的靶点，TH的缺乏影响了血管内皮功能，导致了血管内膜的增厚。因此，对TSH≥10 mU/L的甲减与血脂紊乱者，可通过多普勒超声观察颈动脉内膜中层的改变，根据病损程度对患者实行甲状腺功能调整和动脉硬化的早期干预和积极治疗，是阻止和缓和AS的有效手段。

5 TH和老年认知功能障碍的关系

TH在脑学习、记忆中的重要作用是与TH调控这些学习、记忆及脑的突触可塑性改变中起重要作用的基因、蛋白的表达密不可分〔7〕。认知功能是指人类在觉醒状态下始终存在的各种有意识的精神活动，包括语言、记忆、视空间技能、情感、人格等。60岁以上的老年人，甲状腺的质量减少40% ～60%，甲状腺合成T3、T4减少，老年人下丘脑一垂体一甲状腺轴的活动减弱，中枢神经系统兴奋性降低，出现记忆力减退、说话和行动迟缓。成年期开始的TH的降低或不足对脑学习、记忆功能的受损作用是和一些与学习、记忆密切相关的信号转导分子的受损〔8〕、神经再生能力的下降〔9〕及胆碱能神经系统的紊乱〔10〕等因素有关。

5.1 甲状腺功能与AD AD是一种以不可逆的记忆力进行性减退直至痴呆为特征的神经系统变性疾病，伴随着认知功能减退的还有日常生活能力、行为、语言及视觉空间感觉的丧失。β样淀粉蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)是AD的重要病理改变之一，它来源于淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)。APP通过β-和γ-内分泌酶的裂解产生Aβ。Aβ进行性沉积和学习及记忆相关脑区神经元退行性改变有关〔11〕。Kaimijn〔12〕对1 843例55岁以上的老人进行为期2年的前瞻性研究发现，血浆TSH水平低于基线者患痴呆和AD的危险性增加3倍;在低TSH组中，血浆T4水平与发生痴呆的危险性成正相关。因此，TSH的降低可能与AD患者神经系统退行性变导致促甲状腺素释放激素(TRH)分泌减少有关，但在分析甲状腺功能与认知功能关系时，必须在AD的诊断中要排除甲状腺功能低下引起的继发性痴呆。

5.2 甲状腺功能与VD VD则是由于缺血性或出血性脑血管疾病所致的认知功能障碍，其患病率大约占脑卒中幸存着的1/3，强调痴呆发生在脑卒中后3个月之内，并持续6个月无明显改善;病程中患者的记忆力和认知障碍为选择性的，随着脑卒中发作的次数呈阶梯样进展，严重影响了患者的日常生活和社会活动能力。VD患者TH水平改变明显，其机制可能为VD患者多数有多次多发性腔隙性脑梗死及脑梗死史，且绝大多数病灶侵及基底节区，多次脑卒中后引起下丘脑-垂体-甲状腺轴功能紊乱，使TH合成、分泌障碍。由于TH水平降低，使脑细胞代谢降低，久之出现神经细胞退行性改变，引起痴呆的发生。近年来研究发现，有很多非甲状腺性疾病亦可引起TH水平的异常，并称之为正常甲状腺功能病态综合征(Euthyriod Sick Syndrome，ESS)。在神经系统疾病中，也观察到血清TH水平的异常。国内外均有学者发现VD的血清游离T3(FT3)显著降低，提示FT3可作为认知功能减退的一个标志〔13〕。

5.3 甲状腺功能与轻度认知功能障碍(MCI)TH水平轻微的改变即使是在正常的范围内，也能引起老年人情绪及认知功能的改变。有证据表明，较低的TH水平是认知能力下降的危险因素。许多内分泌疾病会对认知功能产生明显影响，特别是甲状腺功能低下会导致情感及认知异常。Stern等〔14〕发现，在甲状腺机能正常的老年人中，T4水平较高则有更好的认知能力;在未患痴呆的老年女性中，T4水平越低，发生认知能力下降的危险性越大。Prinz等〔15〕的研究表明，FT4浓度在老年人中与认知能力正相关。宋守君〔16〕对120例MCI患者进行TH测定，与对照组相比发现，在控制了年龄及受教育程度的影响后，FT4与认知功能的相关性最密切等。

6 老年人甲减的防治

6.1 甲减防治 老年人甲减发病率为2%～7%，亚临床甲减发病率达10%以上，引起老年人甲状腺功能减退的原因与年轻患者一样，主要为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、放射性碘治疗后及甲状腺手术等，其他少见的原因为下丘脑及垂体病变等。TH替代治疗是甲减治疗的基本方法。国内常用的药物为甲状腺片和左旋甲状腺素(L-T4，优甲乐)。老年人甲减替代治疗原则〔17〕:(1)强调从小剂量开始，一般开始为每日甲状腺片10 mg(左旋T412.5 μg)，以后1 w或更长时间，增加一次剂量，每日增加甲状腺片10 mg(左旋T412.5 μg)，直到临床疗效满意为止。(2)注重临床效果，一般甲减病人治疗要求FT3、FT4和TSH水平恢复到正常水平，若用左旋T4治疗，FT3、FT4也应达到正常。(3)按个体情况选用药物剂型，尤其是患者有严重全身疾病的老人，体内T4转化成T3的能力受抑制，应用左旋T4效果往往不佳，而应用甲状腺片(含有T3)效果会更好。(4)继发性甲减治疗，若有肾上腺皮质功能减退，必须同时服用泼尼松替代治疗，剂量每日为5～7.5 mg。对黏液水肿性昏迷病人甲状腺替代治疗可静脉注射左旋T4 300～500 μg，以后每日维持50 ～100 μg，或静脉注射 T3 首次50 ～100 μg，以后每日25 ～50 μg 维持。

6.2 亚临床甲减防治 亚临床甲减，以往也称轻度甲状腺功能减退症。世界各地对亚临床甲减在普通人群中患病率的报道各不相同，大约在1.1% ～9.0%，随年龄增加呈逐步增高的趋势，女性多于男性，男女比例约为1:2，其中老年妇女最多见。亚临床甲减发病与许多因素有关，主要是自身免疫性甲状腺炎和甲减治疗不足及其他甲状腺病治疗不良等因素有关。主要危害是发展为临床型甲减和引起血脂紊乱，导致缺血性心脏病，因治疗通常将涉及终生服药，治疗可引起明显的副作用。所以大家认为符合下列三个标准〔18〕就要治疗:(1)高胆固醇血症;(2)血清TSH＞10 mU/L;(3)甲状腺自身抗体阳性。亚甲减患者如不经治疗，将发展为临床甲减。目前主要用左旋甲状腺素(L-T4)治疗，通常初始剂量以50 μg开始替代治疗，冠心病及有心动过速者应使用12.5～25 μg，亚甲减甲状腺手术者，每日需服75 μg的L-T4进行治疗。替代治疗一般4～6 w后血清TSH水平下降。治疗目标是血清中TSH水平正常。L-T4治疗亚甲减的好处多于给老年人带来的潜在危险，另外不孕和妊娠亚临床甲减妇女也应接受L-T4治疗。治疗亚甲减的目的有3个〔19〕:(1)防止其发展为临床甲减以及与此相关的疾病。(2)使用L-T4改善血脂谱，降低患者心血管疾病的危险。(3)改善亚甲减的临床症状，尤其是轻度的精神心理症状和认知功能障碍。

总之，甲状腺功能减退中的TH与认知功能障碍的关系研究不断深入，TH在甲减患者认知功能障碍发生发展中的机制也将不断地得到阐明，对预防和治疗老年性甲减患者认知功能障碍性疾病有着深远地影响。甲状腺功能减退、亚临床甲减与外源性甲状腺素在老年人认知障碍及神经精神功能失调调节机制和早期防治措施需进一步探讨。

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