良性前列腺增生症与高血压关系的研究进展

曾小芳 屈晓冰 赵晓昆 (中南大学湘雅二医院老年病科，湖南 长沙 400)

良性前列腺增生症(BPH)引起中老年男性排尿障碍，主要表现为组织学上的前列腺间质和腺体的增生、解剖学上的前列腺增大、临床症状以下尿路症状及尿动力学上的膀胱出口梗阻为主〔1〕。临床流行病学调查显示60岁以上人群中约有25%同时患有 BPH 和高血压〔2〕。最近研究表明〔3～6〕，BPH 与高血压常合并存在，两者之间存在显著相关性，提出高血压是BPH发生发展的危险因素之一。这两种疾病之间可能通过共同的自主神经调节、血管损伤等机制而相互影响。但BPH与高血压的关系也存在争议，现就两种疾病之间的关系和病因机制研究动态作一综述。

1 高血压对BPH进展的影响

高血压对BPH的发生发展有促进作用。Nicolas等〔3〕调查结果显示高血压人群国际前列腺症状评分(international prostate symptom score，IPSS)＞7所占比例为41.3%，显著高于非高血压人群比例22.7%。Michel等〔4〕在对9 857名BPH患者的前列腺增生症状的严重程度进行单变量分析时，发现高血压对IPSS、最大尿流率的影响较年龄对这两个指标的影响更大;发现年龄每增长1岁，高血压患病风险上升5.3%，IPSS每增加1分，高血压患病风险上升5.0%;并且前列腺增生症状的严重程度随着服用降压药的数目增多而加重。

收缩压、舒张压对BPH影响有区别。有学者认为BPH症状主要与舒张压相关。张乾驰等〔5〕发现高收缩压对梗阻症状中的间断排尿有明显的影响，而高舒张压对IPSS评分、尿线变细和排尿用力有明显的影响;高舒张压与前列腺增生的梗阻症状相关OR值为1.127。提示高舒张压状态与BPH梗阻症状程度相关。郭利君等〔6〕的研究结果显示BPH合并高血压组患者的平均手术年龄以及血尿发生率明显大于单纯BPH组;在BPH合并高血压组中，平均舒张压≥90 mmHg组患者的发病年龄及接受手术治疗的年龄明显比平均舒张压＜90 mmHg组提前;与单纯BPH组的各项临床指标相比，BPH合并高血压组中10年以上高血压史患者的BPH发病年龄明显提前;高血压史超过20年时尿潴留发生次数明显增加，血尿发生率明显升高，前列腺容积明显增大;BPH合并高血压患者的前列腺容积与高血压病史呈显著正相关。说明长期高血压尤其是高舒张压状态能够促进BPH的发生以及临床进展。

高血压的控制与改善可以减轻下尿路症状，有研究〔7〕通过对193例中老年男性高血压患者服用长效二氢吡啶类L型钙离子通道阻滞剂氨氯地平进行观察，发现在中老年男性高血压人群中，在降压治疗的同时也伴随着IPSS评分的显著改善。基线血压水平越高，经过降压治疗后IPSS评分改善越明显。从而认为在中老年男性高血压人群中，控制血压有利于预防和减轻BPH的症状。

2 BPH合并高血压的病因机制

现已明确，影响BPH发病的两个主要因素是年龄和睾丸功能，但其病因仍然未完全清楚，越来越多的研究表明高血压能通过一定的途径对BPH的发生产生影响。动物实验的研究结果〔8〕显示自发性高血压大鼠(SHR)存在严重腺瘤状自发性前列腺增生，其特征为腺上皮细胞乳头状堆积生长，伴随前列腺间质中纤维细胞和平滑肌细胞轻度增生，还发现前列腺动脉增厚和轻度的慢性炎性渗出，而(Wistar-Kyoto)大鼠没有这些特征。表明SHR可以作为伴随年龄增长自发性产生BPH的动物模型，推测过度活跃的神经内分泌系统是导致BPH的主要原因。有研究也显示〔9〕SHR存在腹侧前列腺的自发性增生。这一动物模型有助于研究高血压和BPH之间作用机制。

2.1 自主神经系统的作用 自主神经系统活性可能对BPH及下尿路症状(LUTS)有重要作用。交感神经系统活性亢进，血浆儿茶酚胺浓度升高，阻力小动脉收缩增强是高血压的主要发病机制之一;而自主神经系统过度活跃也是导致前列腺增生、膀胱顺应性低下的原因之一;BPH也有继发引起自主神经系统兴奋性增加的作用。McVary等〔10〕认为自主神经的过度活动与前列腺的增长有关，且与BPH患者LUTS程度存在定量关系，血清去甲肾上腺素浓度与前列腺体积呈正相关。生理应激因素能使交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺素轴产生相关的应答反应。动物实验研究显示〔11〕对大鼠进行14 d的慢性应激刺激后，观察到大鼠腹侧前列腺的血流减少和血浆皮质醇增加，前列腺腹侧叶上皮细胞显著增生;而且大鼠交感神经切除术后，应激刺激对前列腺不能产生以上影响;将支配前列腺的交感神经切断会导致腺泡萎缩，腺体分泌功能减退。给大鼠注射苯肾上腺素可诱导其产生不典型的前列腺增生〔12〕。

除动物实验外，还有以BPH患者为研究对象的实验表明〔13〕:在实验室应激刺激下，BPH患者产生的生理反应与BPH疾病的客观参数如前列腺总体积、残余尿量、前列腺移行带体积，主观参数如LUTS、IPSS等有关;从而间接证明了交感神经系统与BPH发生发展有关。也有学者〔14，15〕认为副交感神经的活性降低与LUTS有关，发现乙酰胆碱类毒蕈碱的受体在前列腺和膀胱有分布，毒蕈碱受体产生副交感神经兴奋效应，且抗毒蕈碱药物对改善刺激性的LUTS有效。但也有研究显示严重LUTS患者和轻度LUTS或无LUTS患者的自主神经筛选试验结果没有显著的不同，这表明自主神经系统的高度紧张或过度反应即肾上腺素高释放状态与严重LUTS无关。说明自主神经系统与BPH的关系未完全明确〔16〕。

2.2 肾素血管紧张素系统(RAS作用)RAS在正常的生理过程和心血管、肾脏、前列腺及其他器官疾病过程中起重要作用。一般认为RAS是调节血压和体液平衡的内分泌系统，也是导致BPH和高血压之间相互联系的重要机制。血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及其受体是RAS重要组成部分，与高血压的发生发展密切相关。许多组织中存在局部RAS，前列腺组织中的RAS过度活跃与BPH病理生理相关，过度活跃的RAS可能刺激细胞生长，提高平滑肌的紧张度，从而影响BPH动态和静态过程。

ACE能使扩张血管的激素水平降低，促进AngⅡ生成。Sierra等〔17〕认为前列腺能合成ACE，ACE在前列腺上皮细胞有表达，BPH患者ACE基因有关的蛋白含量和mRNA的表达水平较正常人高;而且ACE的基因多态性与BPH有关，ACE I/D基因的D等位基因是BPH的风险因子。但也有的研究显示〔18〕ACE的基因多态性与 BPH的 LUTS无关，可能不涉及BPH的发展，至少不能独立影响BPH的病理生理过程。

AngⅡ能有效收缩血管，其生物活性至少受两种受体亚型的调节，即血管紧张素Ⅱ受体-1(AT-1)和AT-2。在前列腺中AT-1是AngⅡ的主要受体。罗能钦等〔19〕认为在前列腺组织中AngⅡ主要分布于腺上皮细胞，AT-1主要分布于前列腺间质和血管内皮细胞;高血压合并BPH组AngⅡ表达高于单纯BPH组，而AT-1受体表达则显著低于单纯BPH组，提示AngⅡ可能参与BPH发生发展。Wennemuth等〔20〕在实验中，对人类前列腺间质细胞进行原代培养，在细胞培养液中加入一定浓度梯度的外源性AngⅡ，2 d后观察到细胞增殖更活跃，从而认为AngⅡ能促进体外前列腺间质细胞的有丝分裂，并且发现AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦可阻断这种促进作用。

2.3 血管内皮生长因子(VEGF)的作用 VEGF是一种特异性作用于血管内皮细胞的强有力的多功能细胞因子，能刺激血管内皮细胞分裂增殖、增生、转移、增加血管通透性并促使新血管的发生和生长，在血管病变和与血管生成有关疾病的研究中有重要意义。另外，VEGF的表达也受睾酮水平的正向调节〔21〕。血管内皮细胞增殖可以导致血管新生。前列腺组织中VEGF的表达升高可以诱导血管新生而促进BPH进展。Weingartner等〔21〕的研究结果表明，BPH患者尿中VEGF及碱性成纤维细胞生长因子含量较正常人高。有学者〔22〕发现内皮素-1受体在前列腺间质表达丰富，VEGF抑制内皮素-1的分泌，可以引起细胞的分裂增殖，同时具有抗凋亡的作用，符合BPH的病理变化。

一般认为前列腺腺上皮细胞的生长和功能受内分泌、旁分泌、自分泌和神经系统因素的影响。然而Matityahou等〔9〕认为前列腺增生主要原因与细胞基因有关，前列腺腺上皮细胞的生长和对刺激的应答反应很可能与细胞的内在遗传因素有关;其研究显示，在体内和体外原代培养条件下前列腺上皮细胞都出现了较高增生率，表明在不依赖局部因素、神经系统、内分泌调节的体外培养条件下，SHR前列腺上皮细胞存在过度增生的特征，推测可能与细胞内在基因调节有关。总之，高血压促进BPH发生发展的机制尚未完全明确，还待进一步研究。

3 BPH合并高血压的药物治疗

3.1 α1肾上腺素受体阻滞剂 是目前治疗BPH及由其引起LUTS的首选药物，亦可用于治疗高血压。此阻滞剂通过阻滞分布在前列腺和膀胱颈平滑肌的α1肾上腺素受体，使膀胱颈、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力减小，从而缓解膀胱颈出口动力性梗阻的作用。有文献报道〔23〕α1肾上腺素受体拮抗剂除了能松弛前列腺平滑肌的张力，还能够抑制前列腺间质细胞增殖和诱导细胞凋亡，从而调节前列腺的增长，且该作用不依赖于雄激素。

Price等〔24〕通过分子克隆方法已经分离并确定α1肾上腺素受体存在 α1a、α1b、α1d三种亚型，α1a约占人体前列腺及尿路系统中总α1受体的70%，并且在身体其他部位没有明显分布。α1b受体广泛分布于血管平滑肌，那么阻断这些受体会导致起立性低血压;α1d受体亚型在人类心外膜的冠状动脉上产生作用，抑制此受体可能引起冠脉舒张〔25〕。α1受体阻滞剂治疗引起的不良反应与外周血管扩张所致的低血压、中枢神经系统中α1受体被阻滞后的头昏、头痛等有关。

治疗BPH的α1受体阻滞剂包括:长效非选择性α1受体阻滞剂:特拉唑嗪、多沙唑嗪等;非选择性α1受体阻滞剂:阿夫唑嗪等;高选择性α1受体阻滞剂:西罗多辛、坦索罗辛、萘胍地尔等。坦索罗辛是高选择性α1受体拮抗剂，其扩血管副作用发生率低，则头晕、低血压副作用小，可用于治疗BPH合并高血压，体位性低血压反应较低〔26〕。多沙唑嗪对BPH合并高血压患者产生明显降压作用，但对血压正常BPH患者的血压影响小;多沙唑嗪可用作单药治疗BPH合并轻度至中度高血压患者〔27〕。单药治疗可使服药种类、数量减少，从而减少了药物的毒副作用。目前采用α1受体阻滞剂治疗BPH合并高血压已取得明显疗效，然而单独用α1受体阻滞剂治疗BPH合并高血压方案并未取得一致认可〔28〕。

3.2 AT-1拮抗剂 目前AT-1拮抗剂氯沙坦被认为是治疗高血压等心血管疾病的一线用药。Wennemuth等〔20〕认为一定浓度的AngⅡ可能通过AT-1受体介导促进前列腺基质和间质细胞的有丝分裂，AT-1拮抗剂能阻断此作用;通过实验发现氯沙坦可阻断AngⅡ促进体外前列腺间质细胞有丝分裂，提示氯沙坦有抗前列腺增生的作用。Yu等〔29〕认为氯沙坦作为AT-1受体拮抗剂，可引起组织Bax蛋白增多、Caspase-3活性增高，从而加快细胞凋亡，而作为特异性AT-2阻断剂的PD123319A不具备这一作用。但目前罕见关于AT-1拮抗剂用于前列腺增生合并高血压的临床试验，其应用有待进一步验证。

综上所述，高血压对BPH的发生和进展产生影响，而且高血压的控制和改善有利于预防和减轻前列腺增生症状。对BPH合并高血压病因机制的研究，可为BPH的治疗提供新的方法和理论依据，但还需更多的临床试验来进一步研究和证实。

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