成功老龄化遗传机制的研究进展

罗丽娟 张艳萍于建春王磊光(山东英才学院医学院，山东 济南 25004)

成功老龄化遗传机制的研究进展

罗丽娟 张艳萍1于建春1王磊光1(山东英才学院医学院，山东 济南 250104)

成功老龄化;行为遗传学;分子遗传学;认知功能

随着医学模式向生物-心理-社会三个维度全面发展，西方老年医学发展模式已从“疾病”走向“成功老龄化(Successful Aging，SA)”。有关SA目前尚无统一的定义与标准，一般指“65岁以上、无年龄相关疾病和残疾、躯体和认知功能良好并积极参与人际交往和生产劳动”的生物-心理-社会概念上的健康老年人。

SA是一种多因子性状，受环境和遗传共同作用，这些因素相互作用并最终导致特定表现型，比如SA、常态老龄化或病态老龄化。SA的遗传异质性增加了其遗传机制检测的难度，然而了解SA的遗传基础却对公众健康有着深远影响。首先，揭示SA的遗传基础有助于更准确识别非遗传因素的影响作用及程度。其次，揭示SA的遗传基础有利于了解SA的生物学过程，从而可以提前对拥有有害基因的老年患者进行必要的环境、行为模式或生物学干预，以促进其SA并尽量避免一些老年病的侵袭或干扰。

相对于环境因素，SA的遗传机制研究还处于起步阶段，大多数SA相关基因的研究仅局限于影响人类长寿的遗传因子检测。然而，长寿只是SA的一个必要条件而非充分条件，长寿不能对老年人生存质量以及个体适应能力做出评估。另外长寿除了受遗传影响外，还受医药保健技术等影响。因此除了长寿，本文还纳入了其他至少一个影响SA的指标检测的研究文献，从行为遗传学及分子遗传学方面对目前SA遗传机制的研究概况做一简述。

1 行为遗传学研究

行为遗传学研究主要通过家系研究、双生子研究、收养研究等方法来揭示SA的家族性遗传及其遗传异质性，从而为进一步的分子遗传研究提供一个平台和方向。1995年Frinkle等〔1〕通过140例同卵双生子和97例异卵双生子研究了认知功能、生理状态、个性以及行为模式等参数变量在SA过程中的各自作用，发现“行为模式、生理学状态和认知能力”三个因素可以解释至少三分之二的时序年龄差异。Gurland等〔2〕在2004年通过1 384例同卵双生子和1 337例异卵双生子大样本调查研究，得出SA遗传度在20% ～25%之间，略低于长寿的遗传度(30%)。

个人行为模式如饮食习惯、吸烟、运动等都已证实是影响一个人能否实现SA的确定因素〔3〕。调节不良行为模式的基因将间接影响一个人的SA能力，如吸烟〔4〕，即使一个人仅在青年时期吸烟，而到壮年或老年时期不吸烟了，但依然会对后期的SA造成不良影响，这就存在着一个环境-遗传相互作用、相互诱导的过程。许多生理状态也直接影响着SA能否实现〔5〕，再如心血管输出量、机体免疫反应、机体凝血功能以及蛋白质合成等机体生物学过程，调节以上生物学事件的基因异常将直接影响能否实现SA的能力。

认知是另一个在表型或基因水平影响SA的生物过程。实际上，认知能力的保存是一个人独立生活并积极适应生存环境、对周围环境存在一定控制力所必需的一种能力，如果一个人的认知功能受损，则根本谈不上SA。调控认知获得能力的相关基因异常，将导致年龄相关的痴呆症等老年疾病，如载脂蛋白E(APOE)〔6〕。另外，行为模式和情感的可塑性、认知的灵活性等生物过程可能对老化过程中遇到的一些突发事件如退休、丧偶、疾病等导致一些负面情绪提供一定缓冲能力，并协同促进个体成功应对老龄化带来的身体和精神冲击〔7〕。已有动物研究证实，个体环境适应能力可能会受认知过程和相关基因的调控〔8〕，如精神压力相关蛋白激酶基因、突触结合蛋白、γ-氨基丁酸受体、神经紧张肽受体等。另外，还有很多调控认知能力可塑性的候选基因如维甲酸信号通路分子〔9〕以及调控细胞连接、大脑新陈代谢的相关基因〔1〕已在动物实验中得到证实，然而尚没有在人类实验中得到实验和验证。

行为遗传学研究提示SA大多数情况下是一种多因子形状，受多个基因及环境因素影响，每一个影响因子均对SA发挥着小部分或正向或负向的影响作用，其中25%有遗传决定，其他75%则有环境因素确定。

2 分子遗传学研究

相对有限的行为遗传学研究，SA相关的分子遗传学研究报道很多，然而在大量报道中，有关SA的基因连锁分析研究却很是有限。2004年Reed等〔10〕通过分析95对男性异卵双生子SA(比如70岁以后唔心血管疾病、糖尿病、前列腺癌等)的表型和基因型一致性，发现表型和整个基因组标记位点的遗传相似度有统计学意义。Zubenko等〔11〕通过全基因组数百个标记基因与SA的连锁分析获悉Y染色体上两个基因标记位点(DYS389和DYS390)与一个长寿相关基因呈连锁不平衡，这个长寿相关基因除了促进人的寿命延长，还有利于认知功能的保存和获得。此外他们还在常染色体上发现16个与SA相关的基因标记位点，这16个基因标记位点除了与90岁高龄表现型呈连锁不平衡外，还有认知功能的保存和获得相关〔12〕;值得注意的是，这16个位点中的15个基因标记位点对SA的影响有性别差异，提示它们是受性别决定的多维遗传物质。这一研究也为进一步筛选SA相关候选基因起到了很好的指向作用。

在其他多数SA相关的分子遗传学研究中，常常仅参照了长寿一项与SA相关的指标参数，而且多是一个或几个功能基因与SA的相关研究，根据这些功能性基因对身体机能的作用及影响大致可分为以下几类:(1)维持胆固醇、血脂或脂蛋白代谢或它们的转运有关的基因〔13〕，比如血管紧张素转换酶、血浆胆固醇酯转移蛋白、细胞色素P4501A1、微粒体甘油三酯转运蛋白、二乙基对硝基苯磷酸酯酶以及APOA I/IV、C-Ⅲ、E型等，这些基因通过影响人心脑血管健康直接影响躯体健康、认知功能和寿命的长短。比如APOE在人群中有3种常见亚型，即ε2、ε4和ε5，其中ε4等位基因携带者患老年痴呆风险增加，并可使发病年龄提前〔14〕。国内亦有多个报道证实APOEε4是晚发型老年痴呆的危险因素之一。老年人轻度认知功能损害与APOE基因多态性关系。(2)影响炎症发展和免疫反应的细胞因子〔15〕，如白细胞介素 1α(interleukins 1α，IL-1α)、IL-4、IL-2、IL-6、IL10、IL12、γ 干扰素、肿瘤坏死因子 β 等;另外，转化生长因子β1、肿瘤坏死因子α等基因可通过影响细胞生长、运动、信号传导以及细胞周期等生物学过程参与决定人们对年龄相关疾病的易感性(如癌症)，当然它们也可能通过其他机制影响人们对老年疾病的易感性〔16〕。P53蛋白作为转录因子还可以跟过氧化物酶体激活受体γ、沉默信息调节因子2相关酶(SIRT)3以及与果蝇基因FOXO1A同源的人类相应基因相互作用，通过影响细胞老化影响人类对老年性疾病的易感性〔17〕。此外，还有影响药物新陈代谢的细胞色素氧化酶(CYP1A1)和谷胱甘肽-S-转移酶 M1(GST M1)、GST P1、GST T1 基因〔17，18〕以及影响蛋白质结构正确折叠及稳定性的凝血酶原抑制剂Ⅰ、热休克70 kD蛋白1A等〔19〕均有报道与SA相关。此外，参与细胞能量代谢的线粒体 DNA基因〔20〕以及5，10甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因〔13〕、锌离子浓度〔21〕等也与SA的能力获得相关。一些常见疾病的致病风险基因(如乳腺癌的风险基因BRCA)一样可以直接或间接影响一个人SA的获得能力〔22〕。

目前有关SA的遗传机制研究还处于一个比较早期的幼稚水平，因此得出的结论也尚待后续研究进行补充和修正，以便准确评估遗传因子的相对风险。SA是一个多维度的生命过程，除了长寿、身体机能良好等客观因素外，还有诸如良好的环境适应能力、挫折应对能力等主观因素在内，因此多因素、多层次的分析方法可能更有利于阐明SA的遗传基础。

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〔2012-03-15收稿 2012-03-25修回〕

(编辑 袁左鸣)

R749.1

A

1005-9202(2012)20-4583-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.20.123

1 山东省优生技术重点实验室

王磊光(1957-)，男，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事生殖保健及避孕节育研究工作。

罗丽娟(1970-)，女，讲师，主要从事老年医学研究。