心房颤动的抗栓塞治疗

王 丹

（中国人民解放军95935部队卫生队，黑龙江 哈尔滨 150000）

心房颤动（房颤）是临床最常见的快速性心律失常，其发作时患者出现心悸等症状，大大降低影响生活质量。更加严重的是，房颤可诱发或加重心力衰竭，增加血栓栓塞的并发症5～7倍，显著增加患者的致残率和致死率。多个大型临床试验结果均表明，房颤是器质性心脏病患者病死率增高的独立危险因子之一。发生房颤的主要危险因素有年龄、高血压、心肌梗死、充血性心力衰竭和风湿性心脏病。因此，随着人口的老龄化及心肌梗死后和慢性心力衰竭生存率的改善，房颤正在成为公共健康的主要问题。

1 定义和分类

心房颤动是以心房活动不协调，继而心房功能恶化为特点的室上行心律失常。心电图上，正常的P波消失，代之以大小、形态和时限不等的快速震荡波。

以往关于心房颤动的定义和分类较为混乱，给临床研究和实践都带来了很大的障碍，本文介绍的是国内外广泛接受的分类方法。首先，一部分房颤是由急性、可逆性因素导致（如心肌梗死、心脏外科手术、心肌炎、甲状腺功能亢进、急性肺疾病等），因为在这些情况下发生的心房颤动常常在急性期过后消失，没有复发倾向，预后较好，可称之为继发性房颤。

更多的是与可逆性原因无关的心房颤动，分为四类：①首发房颤：患者既往没有房颤的病史或发作时间不清楚。②阵发性房颤：房颤发作2次以上，可自行终止，持续时间不超过7d。③持续性房颤：可以是房颤的首发表现或者阵发性房颤反复发作的结果，持续时间超过7d，药物治疗和心律电转复能终止房颤。④永久性房颤：复律治疗不能终止或复律后24h内复发，或未曾复律治疗。

房颤中还有特殊的一类称为孤立性房颤，指年龄＜60岁，没有如糖尿病，高血压等心肺疾病，大约占所有房颤的12%～30%，占年轻人房颤的20%～45%。

2 房颤的流行病学特点

一般人群中房颤的患病率约为0.4%～1%，我国房颤患者约有800万。房颤患病率随年龄增长而显著升高，80岁以上房颤患者上升至8%。新近，著名的Framingham研究结果显示，10年发生房颤的累计风险超过 15% 在＜65岁年龄组为1.0%，而＞65岁年龄组中为 26.9%。

3 房颤的预后

3.1 脑卒中

每6个卒中的患者中就有一例为房颤，卒中是房颤最严重的并发症。Framingham研究预测新发房颤患者的卒中危险因素包括：年龄、收缩期血压、糖尿病、卒中或一过性脑缺血（TIA）发作史。

3.2 心力衰竭

房颤不仅与脑卒中和总病死率显著相关，还是将来心力衰竭以及相关事件发生的独立危险因素。我国资料显示，主要的房颤患者有1/3存在心力衰竭。心力衰竭进展过程中房颤的发生率可高达10%～35%，和心力衰竭严重程度直接相关。无论心力衰竭患者有无症状，都是未来发生房颤的重要独立为危险因素。

3.3 生活质量

房颤明显影响患者的生活质量，如体力、社会、精神和情感健康及功能状态，女性房颤患者的症状更明显，日常生活受到的影响更多，通常房颤发作时心室率更快、且更容易复发。

3.4 病死率

房颤与病死率独立相关，经过年龄、性别和其他危险因素调整后男性OR1.9，女性OR1.5。多种族动脉粥样硬化研究（MESA）人群中的501例房颤患者的配对病例对照研究中，房颤使存活率降低，而且经过较长期随访后死亡的相对危险仍然较高。

4 治疗策略

4.1 基本治疗原则

心房颤动的治疗原则包括：治疗基础心脏病和触发因素；控制快速的心室率；转复并维持窦性心律；预防血栓栓塞。首先，积极治疗基础心脏疾病，如控制血压、缓解心力衰竭，接触导致房颤的诱因：如低氧血症、心包炎、肺动脉栓塞、甲状腺毒症和过度饮酒等因素。

选择转复心律还是控制心率一直是争论的热点问题。研究表明，从症状上控制心律与控制心率相似，但节律控制的患者运动耐量较高。控制心室率是存在脑卒中高危险的老年房颤患者的一线治疗策略，但并不意味在所有的房颤患者心室率控制可完全取代心律控制。正确的治疗策略应依据每例患者的个子情况选择治疗方案。对大多数患者应当首先考虑药物治疗。大多数情况下，选择心室率或者心律控制是明确的，但也有很多患者，两种对策都较为适用。但无论控制心室率还是复律，都应进行积极有效的抗栓治疗。

4.2 针对血栓栓塞的治疗

传统观点认为，房颤患者发生脑卒中是由于左心房重构后心房扩大，血栓在左心房内形成并脱落所致。房颤患者同时存在着高凝状态，易于形成血栓。既往发生脑卒中和短暂性脑缺血发作的患者，即使应用阿司匹林抗栓治疗，卒中的发生率仍高达10%～12%。多项大规模临床试验有力证实了充分抗凝减少缺血性脑卒中的益处。无论房颤性质如何，均应根据危险分层积极进行抗凝治疗。

4.2.1 血栓栓塞的危险因素

几乎半数发生卒中的房颤患者年龄超过75岁。除年龄外，高血压、糖尿病、左心房血栓、既往脑卒中病史、心力衰竭和房颤类型也会增加房颤患者脑卒中的危险。

4.2.2 抗栓治疗

4.2.2.1 房颤的危险分层和抗栓药物的选用

2006 年ACC/AHA/ESC房颤指南和2008年美国ACCP第八次抗栓指南均建议，根据危险因素的数目给予不同的抗凝治疗方案。

有任何一个高危因素（既往有缺血性脑卒中、TIA发作或体循环栓塞史、二尖瓣狭窄、人工瓣膜）或至少两个中危因素（年龄≥75岁、高血压、心力衰竭、EF≤35%、糖尿病）的患者应用华法林使INR值达2.0～3.0；只有一个中危因素的患者可以口服华法林（INR 2.0～3.0）或者阿司匹林（81～325mg/d）；低危（女性，65岁≤年龄＜74岁，冠心病，甲状腺功能亢进）或者无危险因素的患者可口服阿司匹林81～325mg/d。

从指南可以看出，鉴于华法林的出血风险，除高危或有两个以上中危因素的房颤患者必须口服华法林外，对于仅有一个中危因素或低危或无危险因素的房颤患者预防血栓栓塞，指南不再强调应用华法林，可予小剂量阿司匹林100mg，且不强调阿司匹林300mg/d。

75岁老年人无论有无上述危险因素或器质性心脏病，华法林的疗效优于阿司匹林，但出血的风险也增加，INR可保持在1.6～2.5。目标值2.0。华法林剂量可自3.0mg开始，每3～5d检测INR，稳定后可每月查INR。在有高血压的患者，一定要在满意控制血压（＜140/90mmHg）以后，开始用华法林或阿司匹林。阵发性和永久性房颤均需抗栓治疗。

4.2.2.2 瓣膜性心脏病合并心房颤动

人工瓣膜置换或风湿性二尖瓣伴房颤患者具有卒中的高危险，应口服维生素K拮抗剂如华法林（目标INR 2.5，范围2.0～3.0）。对瓣膜置换的房颤患者，抗凝目标强度可能更高，INR3.0（范围2.5～3.5）。根据瓣膜置换类型、位置和其他危险因素可能需加用阿司匹林。

4.2.2.3 房颤复律的抗栓治疗

体循环栓塞是复律最严重的并发症，可能发生在体内和体外直流电复律、药物复律和自发复律时。无抗凝复律造成的临床血栓栓塞事件发生率为5.3%，而口服抗凝治疗患者血栓栓塞的发生率为0.8%。血栓栓塞时间可发生在复律后最初的72h，并且是复律时左心房内血栓脱落的结果。

电复律前一个月应用华法林，部分患者血栓机化并与心房壁附着，部分患者血栓溶解。电复律后，虽然体表心电图上心房电活动恢复正常，但左心房体部的机械收缩功能障碍持续长达2～4周。不论急诊还是择期复律及复律前的抗凝治疗如何，复律后都应持续应用并调整华法林剂量至少一个月。除预防心房机械活动恢复过程中新形成的血栓，如患者房颤复发也应该用华法林预防血栓形成。①房颤持续时间超过48h或未知：复律前后3～4周预防性应用调整剂量的华法林，或可以利用经食管超声心动图（TEE）简化复律，为那些左心耳没有血栓的患者进行早期复律提供了机会，主要优势包括心房机械功能恢复较早、抗凝治疗简化，无需再次住院进行电复律及吸引人的费用/效益比。②房颤持续时间＜48h：通常无需TEE或复律前长时间的抗凝而直接复律。此类患者卒中危险较低，但对高危的患者应用肝素抗凝并进行TEE筛查；即使不进行TEE筛查，在复律前应该应用肝素抗凝。③房颤紧急复律 紧急复律用于终止房性心律失常伴快速心室反应引起心绞痛、心力衰竭、低血压或晕厥等情况。对于紧急电复律时抗凝的应用还没有公开发表的资料。复律时应用肝素可能有助于预防复律后左心耳功能障碍恶化导致的血栓形成。

4.2.2.4 抗凝药物

①华法林：华法林（4-氢氧香豆素）通过抑制维生素K相关凝血因子II，VII，IX，X的合成而发挥抗凝作用。需2～7d达到最大的药效，中断治疗后华法林效果还可维持3～5d，其口服生物利用度＞90%，3～9h达血浆峰浓度。a.抗凝标准及监测：抗凝治疗的理想目标是在缺血性卒中预防与避免出血并发症之间寻找一种平衡。抗凝治疗的最低目标是尽量减少出血危险性。INR2.0～3.0时可能对房颤患者缺血性卒中具有最大保护作用；有观点认为老年人（75岁以上）可考虑适当降低INR至1.6～2.5，但并没得到广泛认同。在摸索合适药量期间，一般每日或隔日验血一次，找到规律后可每周测一次，如反复测定多次都很稳定，可2～4周测定一次，最长不能超过3个月一次。b.用药剂量调整：一般首次剂量华法林2～3mg，国际上推荐的5mg对中国人可能偏大。随后可根据化验结果和有无出血征象调整。抗凝不足：如INR未达目标值，可酌情加服用量的1/8～1/4。抗凝过度：如INR超过3，可减少用量的1/8～1/4；如活动度低于20%，可停用一次，第二天化验后再调整；如误服或重复服药，无出血倾向可密切观察，有出血倾向立即注射维生素K对抗。抗凝药维持剂量：一般维持量华法林在3mg/d左右，但由于个体差异，所需剂量不同，最多可用到7mg/d以上，最少只需要0.5mg/d。c.影响药物用量及监测结果的因素：影响抗凝的药物有：广谱抗生素、阿司匹林、非甾体抗炎药、雌激素、口服避孕药等。含维生素K丰富食物能减低药效，如：菠菜、白菜、菜花、豌豆等。腹泻呕吐可影响药物吸收，心力衰竭时肝淤血及肝病均使维生素K合成减少，华法林用量应减少。还应注意药物失效日期、每片剂量（2.5mg、3mg、5mg等片剂），药物有无潮解。d.出血并发症：华法抗凝治疗出血危险因人而异，临床试验中，华法林抗凝使脑出血年发生率轻微增加（0.1%到0.3%）。相对于其有益作用，这只是一个很小的代价，但有一些因素可使出血危险增加。口服抗凝药物半数有效量与半数致死量的INR水平相差仅仅一倍左右，因此用药必须检测INR值，以调整用药剂量。华法林引起的出血与INR高低有相关性，如在INR＜3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素，如年龄＞65岁、有脑卒中或胃肠道出血史，肝肾功能不全和同时应用抗血小板药物等。口服抗凝药轻度出血多于阿司匹林，常见为口腔（牙龈）出血，鼻出血、皮下瘀斑血肿、眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血（痰中带血）、月经增多或黑便等，或者外伤后出血增加。a.较轻的出血：如牙龈出血、皮肤瘀点，可根据化验结果减少华法林用量的1/4～1/8；b.明显的出血：如鼻出血、血尿可停用华法林1～2d；c.严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出血，必须停药并立即静注维生素K1，待出血停止后观察1～2d，重新抗凝；d.危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。②口服直接凝血酶抑制剂——ximelagatran：华法林虽然能有效降低房颤患者脑卒中的发生，但其药理作用受药物、食物等因素的影响，需要经常采血检测调整用量，造成用药依从性差及患者负担增加。目前临床实际只有不到50%的房颤患者接受了华法林治疗。近年来，一种新的口服直接凝血酶抑制剂ximelagatran问世，由于不需要检测INR，作用起效和消失快等优点而有望成为抗凝治疗的新方法。ximelagatran固定剂量36mg，每日2次，至少与华法林（INR2.0～3.0）对缺血性脑卒中高危房颤患者同样有效和安全。ximelagatran的缺点是有6.5%的患者转氨酶升高达正常3倍以上，通常发生在用药后的2～6个月，停药或继续服用后可消失；该药减少房颤血栓栓塞事件的疗效至少与华法林相似，并且简化治疗，只需口服固定剂量，不需检测。③低分子肝素 低分子肝素比普通肝素在药理学上具有多种优越性，如半衰期较长、生物利用度（皮下注射＞90%）及清除率（可每日使用1～2次）良好、根据体重调整抗血栓反应。低分子肝素治疗可以采用固定剂量而不必进行实验室监测，引起血小板减少症的危险性也低于普通肝素。院外自行注射低分子肝素是一个很有前途的方法，与择期心律转复联合使用可以减少患者费用。目前有证据表明低分子肝素可以替代普通肝素与华法林用于TEE指导下的房颤复律抗凝。④介入治疗——机械封堵PLAATO（经皮左心耳封堵术）房颤90%的血栓形成于左心耳（LAA），封堵LAA能预防房颤患者发生血栓栓塞。曾有外科和经胸腔镜闭塞LAA作为二尖瓣换瓣术的辅助治疗，由于创伤大，没有被广泛接受。目前一种新的经房间隔导管植入封堵装置，经皮左心耳导管封堵器问世，并在动物试验和初期临床研究中证实了其安全性和有效性。目前该方法适应症为：非瓣膜性房颤患者，不适于长期应用华法林抗凝，具有血栓栓塞的高危因素，如心力衰竭、糖尿病、TIA或卒中史，TEE显示LAA自发显影。但在广泛应用于临床前，需要更长时间的随访及更多病例的入选，以证实其减少卒中发生的有效性及长期安全性。⑤卒中急性期房颤患者的抗凝 发生急性卒中后，窦性心律患者抗血小板药物的效果良好，但关于抗凝治疗的风险和获益很难确定，特别是房颤患者的用药时间。然而华法林在房颤患者卒中的二级预防中效果显著，但必须保证在用药前没有颅内出血。以往ACCP指南中认为在应用任何抗凝药物前均应经CT或MRI扫描证实确定没有颅内出血，并评价缺血的范围。没有颅内出血并且梗塞范围较小的房颤患者，只要患者血压正常，可以应用华法林，并使INR维持在2～3。对有大面积梗死的患者，因有出血危险，华法林应至少推迟2周，颅内出血是房颤患者即刻和以后长期应用华法林的绝对禁忌证。

房颤发生的确切机制还不清楚，特别是老年人的房颤；然而对房颤的治疗却不容忽视。目前对房颤的抗凝治疗策略还存在争议，过去的10～15年间进行了数个设计良好的临床试验。可以肯定：华法林抗凝适用于多数的房颤患者，高龄的患者尤其应该使用华法林，因为他们是血栓栓塞并发症的高危人群。但事实上，许多患者没有恰当的长期抗凝，特别是老年人。抗凝治疗是现阶段房颤治疗中最为重要的基石之一。但我国抗凝药物的使用情况很不理想。在自然人群中，97%以上的患者从不服用抗凝药物。在住院的房颤患者中，应用抗凝药物不足10%，应用抗凝药物治疗的患者中还有近1/4没有检测国际标准化率。脑卒中发生率高和抗凝药物服药率低，是中国房颤患者治疗的挑战。