纳米递药系统治疗阿尔茨海默病的研究进展☆

刘云云刘中霖温小军肖颂华彭英

·综述·

纳米递药系统治疗阿尔茨海默病的研究进展☆

刘云云*刘中霖*温小军*肖颂华*彭英*

纳米递药系统 阿尔茨海默病 脑靶向 血脑屏障

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进展性的神经退行性疾病，也是痴呆最常见的类型［1］。AD目前尚无有效的治疗方法，其中重要的原因就是治疗AD的药物无法有效的通过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）［2］。纳米递药系统以其独特的优势，成为目前可以通过BBB治疗AD最有希望的手段［3］。通过纳米介导递药系统治疗AD目前已经取得了一定的进展，然而由于其脑靶向性不高从而受到极大的限制［4］。因此如何使得纳米递药系统靶向性的递送药物或基因到达脑部治疗AD成为急需解决的问题。本文重点综述以纳米递药系统为基础的各种试图达到脑靶向效果的策略，旨在为AD的治疗提供最有效的递药方法。

1 纳米递药系统

在过去的十年，学者致力于各种通过BBB的策略研究，开发出一系列的可以通过BBB的纳米递药系统，比如近来的报道的胶束载体系统，脂质体载体系统，纳米粒（nanoparticles，NPs）载体系统，树状聚合物载药系统，聚合物纳米囊泡载药系统。研究认为纳米递药系统可能通过模拟低密度脂蛋白（low density lipoproteins，LDL）样作用与LDL受体结合，从而触发脑血管内皮细胞的内吞通过BBB［5］。

2 脑靶向修饰纳米递药系统

传统的纳米递药系统的局限性限制其靶向运输至脑部。比如纳米胶体剂型在通过系统给药后很快就会被网状内皮系统吞噬。为克服血浆清除并且产生靶向性治疗效应，设计制备靶向修饰的纳米载体可以成功的达到目的［6］。纳米载体修饰以单克隆抗体，短肽，以及蛋白片段，通过增强纳米递药系统与BBB的表面受体的结合，达到特异性脑靶向作用，其作用模式就如“特洛伊木马”［7］。

3 转运蛋白介导的脑靶向修饰纳米递药系统

脑毛细血管内皮细胞上存在多种转运蛋白，它能识别特定分子并将其转运通过BBB，其中研究相对较多的是P－糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）。P-gp将底物药物从脑中泵血液中，限制大部分药物向脑内转运，并且它还是导致多药耐药的重要原因［8］。脂质体纳米递药系统本身就具有抑制P-gp作用，可能的机制为直接与P-gp作用，或者绕过P-gp的泵出路径［9］。同样被证实具有此作用的纳米载体有：聚合物纳米粒，脂质纳米粒。纳米递药系统通过BBB的机制可能就是转运蛋白 （如P-gp）参与作用的结果，故试图通过修饰抑制P-gp的配体来增强脑靶向效果的研究罕见。

4 受体介导的脑靶向修饰纳米递药系统

脑血管内皮细胞上高表达一些受体，比如胰岛素受体，转铁蛋白受体，低密度脂蛋白受体，以及他们的相关蛋白，另外一些新的受体尚未被证实，有待进一步研究［10］。通过在纳米递药系统连接这些受体的特异性配体，修饰性配体或者单克隆抗体，可以实现脑靶向作用。

4.1 转铁蛋白受体 （transferrin receptor，TfR）Tf或者其抗体，比如R17217，OX26单克隆抗体，作用于TfR达到脑靶向作用已经有过很多研究［11］。最先将OX26（一种鼠科动物的TfR）运用于递送多肽通过BBB的报道是在90年代早期［12］。随后，Tf或者其抗体修饰纳米递药系统的研究得到迅速的发展［13－16］。

4.2 胰岛素受体（insulin receptor，IR）胰岛素受体作为靶点，用来介导药物通过BBB已经被证明在动物包括灵长类非常有效［17］。Jones等［18］把恒河猴作为实验动物，用靶向结合人胰岛素受体的83-14鼠单克隆抗体进行注射，3 h后发现单克隆抗体总的摄取为4%，相当于每克脑组织摄取 0.04%。Karsten等［19］用胰岛素以及胰岛素受体单克隆抗体29B4修饰人类血清白蛋白纳米粒（HAS-NPs），证实其高效脑靶向性。IR介导BBB的运输效率相当于10倍的TfR，因此修饰胰岛素或者其单克隆抗体的纳米递药系统更具有吸引力［20］。另外，胰岛素的价格相比载脂蛋白等便宜，使其被选择的优点增多。

4.3 低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein，LRP）LRP 是LDL受体家族中的一种成员，可以介导许多配体通过胞转作用通过BBB。这些配体有：乳铁蛋白，黑素转铁蛋白，以及相关受体蛋白。Mina等［21］用LDL修饰纳米递药系统包裹紫杉醇（paclitaxel，PTX），脑靶向治疗多形性胶质母细胞瘤。Xin等［22］将LRP的一种配体Angiopep（ANG）修饰聚乙二醇及聚己内酯包裹PTX，形成ANG-NP-PTX复合体，用于靶向治疗脑胶质瘤。LRP的配体非常之多，目前用于修饰纳米递药系统不多，有待进一步开发。

4.4 白喉毒素受体（diphtheria toxin receptor，DTR）DTR在平滑肌细胞，血管内皮细胞，BBB上均有表达。CR197M是一种非毒性DT的突变体，可以作为靶向载体，将药物运输到脑部。学者将CRM197修饰脂质体纳米递药系统，证实其在脑靶向纳米递药系统的应用［23］。以DTR为靶点的纳米递药系统目前研究比较少，可能与目前发现的DTR配体较少有关。

4.5 脑内皮细胞其他受体脑毛细血管内皮细胞还存在其他特异性受体，比如：胰岛素样生长因子，白介素和叶酸。目前有关这些特异性受体的配体在脑靶向修饰纳米递药系统中应用较少。

5 吸附介导的脑靶向修饰纳米递药系统

吸附介导通过BBB与受体介导通过BBB类式，但是它不具有特异性机制。肽类或蛋白质拥有基础等电位点连接BBB腔面的质膜（通过静电相互作用介导），引发吸附介导过程。目前常用阳离子化蛋白修饰纳米递药系统，达到脑靶向效果。阳离子牛血清白蛋白（cationic bovine serum albumin，CBSA），因为其在脑内相比牛血清白蛋白较多的聚集成为更好的选择。CBSA修饰PEG化脂质体纳米递药系统通过吸附介导途径通过脑内皮组织，证实这种递药系统具有适宜的脑靶向递药功能［24］。Wei等［25］用CBSA修饰PEG-PLA，成功合成CBSA-PEGPLA纳米递药系统，通过体内以及体外实验证实其高效通过BBB且具有低毒性特点。吸附介导的脑靶向修饰纳米递药系统所应用的如CBSA制备等简单容易，其缺点在于血浆半衰期短、免疫源性高。

6 纳米递药系统与AD

过去的十年里面，学者聚焦在药物递送机制上，希望寻找一种新的策略有效的将药物递送通过BBB，治疗诸如AD等中枢神经系统疾病。然而纳米递药系统应用于AD治疗的研究非常少。Sahni等［4］综述目前AD的所有递药系统，认为纳米递药系统是最有效，最具有前途的策略。

6.1 纳米粒递药系统与AD纳米粒递药系统较早应用于递送AD的药物。Cui等［26］通过实验证实纳米粒递药系统具有递送青霉素D到达脑部预防AD，并且可以减少金属离子在中枢神经系统的聚集。Gang等［27］用纳米粒递药系统包裹铁鳌合剂，安全通过BBB并且达到很好的治疗效果。后来他用实验证实纳米递药系统连接螯合剂（Nano-N2PY）可以减少Aβ的聚集以及毒性，提供一种新的治疗AD的脑靶向纳米递药系统［28］。氧化铈纳米粒（cerium oxide nanoparticles，CNPs）曾在AD的体外模型中被证明具有抗氧化和神经保护作用，遗憾的是，后来的一项体内实验证实CNPs进入体内后主要集中在脾脏和肝脏，几乎没有在脑中发现，提示CNPs不能有效通过BBB［29］。

6.2 聚合纳米粒递药系统与AD聚合物纳米粒递药系统携带药物，对AD进行靶向治疗具有很大的希望。聚合纳米粒递药系统在靶向中枢神经系统治疗肿瘤研究较多［30］，而在AD的治疗上有待完善和发展［31］。Wilson等［32］用多聚纳米粒，表面修饰聚山梨酯80，包裹卡巴拉汀药物，靶向到达中枢神经系统，有效的治疗AD。Brambilla等［33］合成PEG-PACA，能够连接Aβ肽，给AD的治疗带来重要的策略。

6.3 聚合物囊泡纳米递药系统与AD聚合物囊泡纳米递药系统修饰靶向神经节苷脂GM1的多肽G23，不仅在体外试验中被证实可以通过BBB，而且体内实验也发现其在脑部聚集，证实其脑靶向性，因此其对于AD以及PD等中枢神经系统疾病的治疗具有潜在的应用价值［34］。

6.4 新纳米材料递药系统与AD纳米材料技术的发展，给AD递药系统同样带来发展的机遇。Agyare等［35］设计合成一种称作巧妙纳米工具 （smart nano vehicle，SNV），它可以通过BBB，靶向运输到Aβ聚集的区域。Yang［36］用单壁碳纳米管高效的将乙酰胆碱递送到AD模型小鼠大脑，并且安全性高。近年来为了进一步高效靶向治疗AD，学者还研究出一些新的纳米载体，比如：金纳米粒子［37］，磁性纳米粒子［38］。

6.5 脑靶向修饰纳米递药系统与AD除了单纯以纳米材料本身的优势和巧妙设计来通过BBB达到治疗AD之外，通过对纳米递药系统予以脑靶向修饰，从而达到更加高效的递药治疗效果成为极具吸引力的研究领域。然而非常遗憾的是，通过脑靶向修饰纳米递药系统目前只见于其他中枢神经系统疾病的治疗，而应用于治疗AD的研究少见报道。Anna maria等［39］将 PEG连到 CNPs上并且接靶向 Aβ的抗 Aβ抗体，形成anti-Aβ-CNPs-PEG复合体用于治疗AD，体外实验证实具有良好的脑靶向治疗效应，然而其在体实验的可行性还有待进一步研究。

7 小结与展望

纳米递药系统在中枢神经系统疾病治疗方面的应用：在材料选择方面，目前应用最多的是多聚纳米粒以及固体脂质纳米，新的材料如树状聚合物有待进一步发展；在脑靶向修饰方面，目前大部分研究依据基于受体介导方式，而其中TfR，IR，LRP应用最多，有些受体尚未被利用，新受体的发现以及其他配体的应用可能给脑靶向带来进一步突破。

纳米递药系统治疗AD研究方面目前来说相对较少。许多脑靶向中枢神经系统的纳米系统递药策略尚未应用在AD的治疗上。现有的研究主要是应用纳米材料创新方面携带药物或者基因治疗AD，而在脑靶向修饰纳米递药系统高效的携带药物或者基因治疗AD的研究急需发展。展望纳米递药系统在AD中的研究和应用。我们需要开发出通过BBB能力更强的纳米材料和加大脑靶向修饰纳米递药系统在AD中的应用。另外，目前学者致力于研究神经特异性受体从而达到神经靶向特异性是否也可以给我们启发［40］。如果能够同时纳米递药系统达到通过BBB，而且达到神经特异性结合，那么药物不但能够通过BBB，而且通过血管渗透到人体其他非神经系统的组织和器官的纳米递药系统因为无法与非神经特异性细胞结合从而减少药物的流失和副作用，达到理想而完美的治疗AD效果。如此，利用化学技术手段使受体介导BBB特异性物质和神经特异性物质共连接到纳米材料上，是否能够开发出一种以往无法比拟的高效脑靶向修饰纳米递药系统，从而为AD的治疗带来彻底的变革。

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R749.1 （

2011－11－01）

A （责任编辑：李立）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.016

☆ 国家自然基金项目（编号：81000466）

* 中山大学孙逸仙纪念神经科 （广州 510120）

（E-mail：zhonglinliu＠126.com）