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镇咳药磷酸苯丙哌林的合成新方法

2012-01-23段永年吉晓月孔双泉

中国现代药物应用 2012年23期
关键词:苄基哌啶氧基

段永年 吉晓月 孔双泉

苯丙哌林(benproperine)化学名是1-[2-(2-苄基苯氧基)-1-甲基乙基]-哌啶,是兼有外周和中枢双重作用的非麻醉性镇咳药,临床上常用其磷酸盐,用来治疗急、慢性支气管炎及临床上各种原因引起的干咳,本品不抑制呼吸,无成瘾性[1]。文献[2-3]的合成方法采用乳酸乙酯与 3,4-二氢吡喃为原料,制得四氢吡喃氧基丙酸乙酯,然后经过还原,再与临苄基苯酚加成、水解得到中间体(2-苄基苯氧基)-2-丙醇,再通过对甲苯磺酰氯取代醇羟基,与哌啶反应得到产品苯丙哌林。在此提出一个新的合成方法,用苯酚与苯甲醇制得邻苄基酚(Ⅰ),与环氧乙烷反应制得(2-苄基苯氧基)-2-丙醇(Ⅱ),用氯化亚砜氯取代醇羟基,加入哌啶反应即得到产品苯丙哌林(Ⅳ),再用磷酸成盐,提纯即得目标产物磷酸苯丙哌林(Ⅴ)。本反应路线简单,原料易得,反应易控制,相比原工艺有了很大的改进,收率较高,成本低廉,适合工业化生产。具体合成路线如下:

1 实验部分

苯酚(98%,国药集团化学试剂有限公司),苯甲醇(99%,国药集团化学试剂有限公司),活性氧化铝(淄博贝尔化工科技有限公司),环氧丙烷(天津金鼎顺化工有限公司),苯、甲苯、盐酸、无水硫酸钠、碳酸氢钠、乙醇、丙酮均为试剂分析纯。熔点的测定用WRS-1型数字熔点仪测定。红外光谱用Bruker IR-FIS-55型红外光谱仪测定。

1.1 邻苄基酚(Ⅰ)的合成 将苯酚188 g(2 mol)、苯甲醇108 g(1 mol)、活性氧化铝20.4 g(0.2 mol)及甲苯20 ml加入三口瓶中,升温至180℃反应回流除水5 h,分出水分18 ml,降温,减压蒸出溶剂及未反应的苯酚,减压收集142℃-146℃,1196Pa馏分。即得到邻苄基酚(Ⅰ)160 g。(白色结晶,mp52℃ ~54℃,收率86.8%[4])。

1.2 (2-苄基苯氧基)-2-丙醇(Ⅱ)的合成 将邻苄基酚184 g(1 mol)、环氧丙烷69.7 g(1.2 mol)及50%的氢氧化钠溶液36 g,加入单口瓶,塞好瓶口,于115℃反应6 h。反应完毕,加入200 ml苯和400 ml水,用盐酸调节PH至中性,用100 ml×2水洗有机层,苯层用无水硫酸钠干燥过夜,过滤掉干燥剂可直接进行下一步。(蒸出溶剂得到253.5 g粗品,收率100%)。

1.3 (2-苄基苯基)2-氯丙基醚(Ⅲ)的合成 将经过干燥的苯溶液加入吡啶1.5 g,冰水浴降温,搅拌下滴加氯化亚砜142.8 g(1.2 mol),反应温度控制在10℃以下,滴完升温至室温反应1 h,再升温到80℃反应10 h。反应完毕,降温,缓慢加入400 ml水,用碳酸氢钠调PH至中性,分出水层,400 ml×2水洗有机层,减压蒸馏至无苯,加入180 ml乙醇,搅拌析晶,过滤得 216.5 g类白色晶体,mp 78℃ ~82℃,收率83.0%。

1.4 苯丙哌林(Ⅳ)的合成 将氯化物216.5 g(0.83 mol)及哌啶325 g加入反应瓶中,密封,升温至140℃ 反应三天,反应完毕降至室温,过滤出固体,滤液减压蒸除吡啶既得苯丙哌林粗品223 g,收率86.8%。直接进行下一步。

1.5 磷酸苯丙哌林(Ⅴ)的合成 上一步得到的苯丙哌林粗品,加入甲苯380 ml,搅拌全溶,用1 mol/L的稀盐酸300 ml×2洗涤甲苯层,再用300 ml×2水洗,甲苯层加入20%磷酸355 g,搅拌过夜,分出水层,反应液加热至55℃,加入650 ml丙酮,加热回流半小时,冰水浴降温,过滤既得成品。白色晶体,264.8 g,mp 149℃ ~152℃,收率 90.2%。

2 结果与讨论

本工艺对原工艺进行了大的改动,起始原料为价廉易得的苯酚和苯甲醇,溶剂为常用的甲苯和丙酮等常规溶剂,对甲苯磺酰氯被氯化亚砜代替,价廉易得。合成步骤的减少,收率的提高,大大降低了成本,更适合工业化的进行。

[1] 中国医师/药师临床用药指南.第1版:665.

[2] Schjelderup L,Aasen AJ.The absolute configuration of benproperinium dihydrogen phosphate,an antitussive drug.Chirality,1989,1(1):86-90.

[3] Ruud-Christensen M,Skjetne T,Krane J,et al.Syntheses of(R)-and(S)-proxyphylline.Acta Chem Scand:B,1984,38(4):331-333.

[4] 郑玉林,潘莉等.邻苄基酚的合成工艺的改进.中国药物化学杂志,2000,10(4):291-292.

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