白塞病神经系统损害的临床和病理研究

刘婧煜， 金 善， 曹秉振

白塞病(Behcet disease，BD)是一原因未明的以细小血管炎为病理基础的慢性进行性、复发性、多系统损害疾病，以口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为临床特征，还可侵犯神经、皮肤、关节、呼吸、循环及消化等多个系统，病情呈反复发作和缓解的交替过程。在典型BD的基础上出现神经系统损害时可做出神经白塞病(neuro-Behcet disease，NBD)的诊断。本研究对18例NBD患者的临床表现、实验室检查、MRI表现及病理学结果进行了回顾性分析，期望对临床深入了解NBD有所帮助。

1 对象与方法

1.1 观察对象 18例NBD患者为2008年1月～2011年12月作者医院住院患者，男13例，女5例，年龄10～76岁。均符合国际白塞病讨论会1989年修订白塞病的诊断标准［1］，且出现神经系统损害的临床表现，发病年龄6～71岁，平均35岁，其中中枢神经系统病变患者13例、视神经病变2例、单纯周围神经病变3例。

1.2 方法 收集18例NBD的临床表现、实验室检查(常规化验检查、ENA抗体、红细胞沉降率和CSF检查)、电生理、MRI表现及组织病理学检查结果等资料，分析研究NBD的特征和病理改变。

2 结果

2.1 临床表现 18例患者BD病程2～24年平均病程为9年。神经系统病变出现在BD基本症状出现后的时间为1～6年，平均2.5年。入院时NBD病程为1.6年～23年，平均病程为11年。其中1例6岁的患者首次发病既表现为神经系统症状。所有患者均有复发性口腔溃疡，生殖器溃疡14例，眼部病变12例(虹膜睫状体炎7例、视网膜炎2例、角膜炎2例、黄斑脱离1例)，皮肤病变13例(结节性红斑9例、毛囊炎或痤疮样皮疹2例、两者伴发2例)，针刺反应阳性11例，关节病变10例，消化道病变8例，不规则发热8例，肺结核病史2例。13例中枢神经系统病变患者中急性或亚急性起病10例，其中复发缓解4例，慢性进展型3例(其中1例于首次发病后24年因肺部感染死亡)。NBD累及中枢神经系统的不同部位而临床表现各异，其中临床表现为头痛7例占 58.3%;眩晕、复视5例占44%;构音障碍7例占58.3%;肢体麻木、无力6例占50%;共济失调4例占33.3%;多饮、多尿1例占8.3%。急性起病者表现类似脑卒中或脑炎，复发缓解者类似多发性硬化。1例周围神经病变患者表现为缓慢进展的双下肢无力伴麻木8个月。

2.2 实验室检查 所有患者均常规化验检查及ENA抗体检测，13例中枢神经病变患者入院次日行CSF检测和MRI检查，周围神经病变患者肌电图及神经传导速度检查。3例皮肤活检，1例腓神经活检，1例脑组织活检，1例尸检。

18例患者中红细胞沉降率增快8例，抗核抗体阳性3例，其余自身抗体均为阴性。13例中枢神经系统病变患者CSF检查均有异常。压力升高2例(最高400mmH2O，见于静脉窦血栓形成患者)，细胞数升高11例(15～28个/HP，淋巴细胞为主)，蛋白升高8例(轻度升高)，糖氯化物正常，寡克隆带阳性3例，18例患者脑脊液IL-6水平均有不同程度升高。

2.3 电生理检查 1例双下肢无力伴麻木患者肌电图及神经传导速度检查显示:双侧胫前肌及趾短肌可见失神经电位，多相波增多，动作电位的持续时间延长，波幅升高。胫、腓神经传导速度正常，诱发电位的波幅降低。13例中枢神经病变患者脑电图显示轻-重度异常。

2.4 MRI检查 13例中枢神经病变患者均行MRI检查，均有异常，表现为T1等或低信号，T2高信号。脑干病灶7例(53.8%)，基底节病灶4例(30.8%)，脑室周围白质病灶 5 例(38.5%)，小脑病灶2例(15.4%)，视交叉及下丘脑病灶1例(7.7%)，其中脑干合并脑室周围白质病变2例，脑干合并基底节病变2例，脑干合并脑室周围白质、基底节、小脑病变1例。病灶大小4～10mm，病灶不均一强化5例。MRV显示左侧横窦血栓形成1例。有4例患者头部MRA检查均未发现异常。4例复发缓解型患者其MRI检查在缓解期病灶有缩小或消失。

2.5 病理检查 患者中行腓神经活检、脑组织活检、脑组织尸检各1例，皮肤活检3例。腓神经活检结果:甲苯胺蓝染色显示少量有髓纤维脱失;Gomori三色染色显示轴索及髓鞘变性，有髓磷脂小球形成，小静脉周围有少量炎性细胞浸润，免疫组化染色显示主要为淋巴细胞和单核吞噬细胞，小动脉正常。皮肤活检均显示真皮中、下层小静脉及毛细血管管壁肿胀、增厚，管腔狭窄，血管内皮有不同程度的增生，血管周围可见淋巴细胞、单核吞噬细胞和中性粒细胞浸润。脑组织尸检结果:脑膜略增厚，脑沟增宽，冠状断面可见大脑皮质白质分界不清，皮白质交界区可见褐色层状坏死区域;大脑半球白质、小脑半球、脑桥断面可见点状及斑片状灰褐色梗死灶，大小约5～10mm不等，部分病灶有液化;HE染色可见大脑半球皮层下板层状坏死，部分液化形成小空腔，呈虫蚀样改变;半卵圆中心、基底节、小脑、桥脑等部位可见大量分布小梗死灶，中心部分液化;梗死灶周边可见缺血固缩、嗜伊红的神经元;软脑膜及脑实质的微小动静脉数量明显增多，血管内皮增生，内弹力层分裂，管腔狭窄，血管周围可见炎性细胞;TUNNEL染色发现，大多数神经元炎性反应后发生细胞凋亡，部分散的病灶出现双核神经元;KB染色示半卵圆中心髓鞘脱失，中脑大脑脚、桥脑基底部、延髓锥体及脊髓侧索均可观察到下行锥体束变性;GFAP染色在不同断面可见到脱髓鞘及星形胶质细胞增生。1例死于缓慢进展期的患者脑组织活检结果与前者类似，可见分散凋亡的神经元，及凋亡的双核神经元。

3 讨论

我国NBD发生率为0.8% ～17.6%，可累及脑干、小脑、大脑半球、脊髓、脑膜及周围神经系统［2］。国外发生率为 8.2% ～26.6%［3，4］，均以累及中枢神经系统为主。有研究发现NBD中枢神经系统受累时，病变多位于中线结构附近(脑干、间脑)，其次是大脑半球、脊髓、小脑等。有学者将NBD分为脑干型、小脑型、半球型、脊髓型、脑膜脑炎型、周围神经型，其中脑干型最常见［3］。本组18例患者以中枢神经系统病变为主，病变可累及脑干、基底节、脑室周围白质、小脑、视交叉及下丘脑，而无脊髓病变。脑干为易发生损害部位，临床表现复杂多样，与文献报道一致。其中1例首发神经系统症状的BD患者6岁起病，影像学显示为视交叉及下丘脑病变，是国内目前临床报道年龄最小的NBD患者。NBD周围神经系统损害较少见，本组1例周围神经病变患者表现为缓慢进展的双下肢无力伴麻木，病程8个月，肌电图双侧胫前肌及趾短肌可见失神经电位，多相波增多，动作电位的持续时间延长，波幅升高，胫、腓神经传导速度正常，诱发电位波幅降低，提示轴索损害。腓神经活检轴索变性及髓鞘脱失，小静脉周围有少量炎性细胞浸润，小动脉正常，完全符合BD以小血管炎为病理基础的周围神经损害。

本组18例患者中男13例、女5例，男∶女=2.6∶1。大多数研究显示男性 BD病情较女性严重，重要脏器受累比例高，预后较差［5，6］。研究发现，男性NBD患者HLA-B 5101等位基因携带频率高于女性，该等位基因被认为是NBD的易感基因，提示可能是遗传背景决定了NBD发病率的性别差异。

针刺反应操作方法简单易行，针刺反应阳性率有很大的地区差异。董怡等报道我国患者针刺反应阳性率为 62.2%［7］，本研究中阳性率为 61.1%，针刺反应作为本病较特异的检查指标对诊断有重要意义。

CSF检查有助于NBD的诊断和疾病活动性的判断。本组10例CSF检查均有异常，压力升高仅见于静脉窦血栓形成患者。脑实质损害者多表现为CSF蛋白或细胞数增高，但压力通常正常，细胞数增高以淋巴细胞为主，提示炎性反应和血-脑脊液屏障的破坏。18例IL-6水平均有显著升高，IL-6的增高与神经系统受累相关，与疾病活动性相关［8］。有学者认为增高的IL-6可能成为免疫复合物介导的免疫病理及自身抗体产生的触发因素［9］。测定IL-6水平有助于NBD的诊断和疗效判定。

MRI检查对NBD中枢神经系统病变有重要的诊断价值，是目前发现和观察NBD较为敏感的方法。本组进行MRI检查的13例中枢神经病变患者MRI均有异常，表现为T1等或低信号，T2高信号。国外研究发现，异常信号为继发的脱髓鞘改变、炎性反应、小梗死、出血或软化灶，同一患者可以出现不同时期不同性质的病灶。本组病灶的不均一强化也提示新旧病灶的并存。病变大小均未超过10mm，提示以小血管及微血管的病变为主，与BD的基本病理改变吻合。4例复发缓解型患者其MRI检查结果在缓解期病灶有缩小或消失，患者定期MRI检查前后对比观察病灶变化，对评估病情和治疗效果有重要意义。

本组中皮肤活检3例、腓神经活检1例、脑组织尸检1例及脑组织活检1例均显示小血管炎，以静脉损伤为主。小血管炎累及毛细血管、细及小静脉，少数为细动脉，而静脉病变比动脉显著。血管各层病变程度不一，内皮细胞肿胀和增生，以及管壁水肿，肌层分离，管壁增厚、管腔狭窄，管壁及其周围组织内以淋巴细胞浸润为主，脑膜不同程度的增生和继发的组织变性、坏死或脱髓鞘改变，梗死及脱髓鞘病灶新旧不一，提示病情有复发与缓解。病程的不同阶段病理改变不同，与复杂多样的临床表现相一致。目前研究显示，NBD的最突出的特点是在长期病程下脑部出现萎缩及囊性或虫蚀样损伤［10］，与存活的神经元形成同源性胶质增生。小血管周围细胞浸润主要是T淋巴细胞和单核细胞，呈成血管袖套样，病变部位散在神经元细胞发生凋亡，并有同源胶质细胞的增生，长期反复炎性刺激导致神经系统损害。

以上研究提示NBD病程长，临床表现复杂多样，结合长期反复发作的慢性病程和实验室检查、MRI表现、病理改变综合分析，才不致误诊和漏诊。NBD是一原因未明的以细小血管炎为病理基础的慢性进行性损害神经系统的疾病，以累及中枢神经系统为主，病变多位于中线结构附近(脑干、间脑)，脑干为易发生损害部位。病程长已非小静脉周围炎为主，小动脉也逐渐受累，并发小梗死及脱髓鞘改变，梗死及脱髓鞘病灶新旧不一，提示病情的复发缓解。研究炎性细胞因子，如IL-6等，为进一步研究引起神经功能障碍和细胞凋亡，界定何种原因造成的炎性损伤及认识NBD的发病机制提供资料。

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