一氧化氮合成酶在骨关节炎研究中的新进展

王声

OA是临床上经常见到的运动系统疾病，目前对其主要致病机制尚不十分清楚。就其在基础研究中关于NO对OA发病的影响越来越多的人进行了深入的研究和探讨。

1 关于在OA组织中的代谢

在生物学和力学因素的影响下软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨三者之间正常降解及合成关系的失衡，是导致OA发病的重要因素之一。在力学方面，骨的运动负荷增加可明显导致NO加速释放，因此，骨的运动负荷增加与NO的增加呈正相关。在生物学方面，人们对在降解过程中NO所起的作用己有所了解，但对其在合成过程中所起的作用仍不十分明确。研究发现，软骨细胞的凋亡至少现在已经存在2个类型，Fas与NO途径。滑膜中的T细胞经刺激生成Fas-L，相同条件下的软骨细胞却不能生成同类物质，但在有白介素-1β等细胞因子的条件下软骨细胞可激活产生NO。因此，有些研究证明常态下的OA无炎性表现。而此时的软骨细胞凋亡途径当以NO为引导，如同时伴有炎性表现，则一些T细胞经刺激产生Fas-L，从而使软骨细胞的凋亡和关节的破坏增加。

2 关于对OA关节软骨及滑膜组织的损伤

从生理意义上讲，对于关节软骨及滑膜组织NO产生损伤的途径分为两种:①超氧阴离子(superoxide anion，O22-)与NO反应生成氧化活性极高的过氧化亚硝基阴离子(peroxynitrite，ONOO-)，在酸性条件(病理条件下)分解为 OH-和NO2，使多种蛋白酪氨酸残基发生硝基化，从而对组织细胞造成损伤。②大量的NO可使线粒体的呼吸减少，从而导致细胞受损。这与NO在三羧酸循环以及在线粒体内所起的作用有关。研究成果表明，NO是OA发病的一种介质因素，经过上述机制NO可使关节软骨生成的蛋白聚糖和胶原蛋白明显减少。引起关节内蛋白聚糖含量的下降从而减少了软骨基质里的含水量，使健康的关节软骨进而退变的粗糙而无弹性。受损的关节软骨因缺少足够的胶原蛋白而易变性致使其弹性系数下降，磨损率增加、软骨面破裂，脱落的碎骨片再次挤压受损的关节面，形成恶性循环，加速关节面的损伤。而且OA滑膜组织内高浓度的NO在引起周围组织损害的同时，也易导致滑膜组织内毛细血管充血水肿，通透性增加，引起关节腔内积液。而滑膜炎症的产生也与血管通透性增加后，进入组织中的巨噬及中性粒细胞释放出的多种炎性介质有关。

3 关于iNOS抑制剂在OA治疗中所起的作用

有资料表明在体外实验中加入一定剂量的iNOS抑制剂可刺激软骨细胞增殖，修复受损关节面，延缓OA炎性反应的进程。最新的研究结果显示，NO在软骨细胞的凋亡方面具有双相调节作用，大剂量的NO可刺激软骨细胞的凋亡，而低浓度的NO可抑制软骨细胞的凋亡。因此，这一发现对OA的治疗有很高的指导价值，因为OA可使局部释放出大量的炎性介质，从而反应性的引起原始成骨细胞(OB)生成NO。有人研究证明，细胞介质中的氨基酸(主要是精氨酸)及NO可有效的调控OB的增殖。同时人们还研究发现，如果用iNOS抑制剂来抑制OB中NO合成的话，可使OB的增殖显著下降。iNOS抑制剂按结构可分为氨基酸类及非氨基酸类。两者的区别在于氨基酸类对iNOSmRNA和cNOSmRNA的表达都抑制(因为其大部分为L-精氨酸类似物，可与底物竞争iNOS的结合位点，从而抑制NO活性)，而非氨基酸类只抑制iNOSmRNA的表达。虽然大量研究证实氨基酸类抑制剂在治疗OA方面疗效肯定，但是也有证据显示因为其抑制的不可选择性，故而对软骨细胞的正常生理功能也造成一定的干扰。然而，非氨基酸类iNOS抑制剂可选择性地抑制iNOSmRNA表达，减少由NO过量释放引发的生物学效应，同时不影响软骨的正常生理功能，因此可能有更好的临床应用前景。

综上所述，OA的产生是由各种因素共同影响的。作为人体内重要的信号及效应分子，NO从多种途径干预了OA软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨的生理代谢，影响了OA病变的转归。而在就NO及其iNOS抑制剂上的研究进一步丰富和发展了对OA基础研究和临床诊疗的认知，为OA的治疗提供了新的思路。