妇科恶性肿瘤的时辰化疗进展

杜偲倩，周 颖，崔一民

(北京大学第一医院药剂科，北京 100034)

时辰化疗是指药物的使用适应人体的昼夜节律性，根据肿瘤细胞和人体正常细胞的节律变化来选择合适的给药时间。这主要是基于肿瘤细胞的增殖节律较快，细胞分裂极其迅速、活跃，与人体正常细胞之间存在一定的时差[1]，这种病理节律和生理节律的区别是时辰化疗的基础。另一方面，化疗药物也受体内环境生理节律变化的影响，使药物在人体内的吸收、分布、代谢、消除的过程也呈昼夜节律性改变。因此，时辰化疗具有既能杀伤肿瘤细胞又能避开对正常组织损伤的优点。

1 各类药物

1.1 铂类药物

还原型谷胱甘肽(GSH)是存在于大多数哺乳动物组织内的一种重要的含半胱氨酸的巯基三肽，几乎存在于所有细胞中，并构成细胞内主要的非蛋白硫氢基化合物，作为重要的还原剂参与多种不同的生理反应。它作为一种生理性抗氧化剂，可以保护细胞免于氧化损伤;作为半胱氨酸的储备库，参与外来试剂和大多数细胞内成分解毒过程。它能逆转铂类、烷化剂和蒽环类药物的细胞毒性，还与具有快速更新能力的组织，如骨髓、消化道上皮的增殖节律性有关[2]。同一个体的昼夜分泌有1～5倍的差异，高峰期常位于下午[3]。根据GSH的昼夜节律变化，将铂类药物从10:00～22:00连续12 h正弦曲线形式给药，高峰时间在16:00，这样可以最大限度地降低铂类的毒性反应[4]。

顺铂:顺铂是强致吐性药物，其严重的胃肠道反应是造成患者对化疗产生恐惧感的最大因素。虽然5－羟色胺3(5－HT3)受体拮抗剂+地塞米松的应用大大减轻了其引起的急性呕吐，但恶心和迟发呕吐的发生率仍居高不下，是影响患者生活质量和治疗依从性的主要原因。顺铂在体内产生过多的自由基，继而引起各个重要脏器的脂质过氧化是其产生毒性反应的主要原因。之所以采用正弦曲线式给药方式，是因为这种方式是能够实现给药节律的最简单方式[5]。临床研究也表明，与上午输注顺铂相比，在下午4:00～8:00给药，耐受性更好，毒性更低[6]。蒋华等[7]和包兴才等[8]以时辰给药方式治疗部分乳腺癌患者，在控制顺铂的胃肠道反应方面具有显著性优势，血液学毒性和肝肾毒性两组无差异。

卡铂(CBP):卡铂为最常用的化疗药物之一，适用于卵巢癌、子宫癌等妇科恶性肿瘤的化疗，主要不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、周围神经毒性、耳毒性、脱发，少见肝功能异常和肾功能减退。这些严重的毒副作用限制了其更广泛的临床应用，特别是肿瘤晚期或复发转移的患者，通常已历经多程化疗，骨髓功能及肝肾功能较差，往往难以耐受。卡铂在体内产生过多的自由基，继而引起各重要脏器的脂质过氧化，这是其产生毒性反应的主要原因。李明珍等[9]以时辰给药方式治疗20例卵巢癌、子宫癌患者(A组)，化疗方案为紫杉醇/卡铂，时辰治疗能显著降低卡铂的胃肠道反应，明显提高患者的生存质量和对治疗的依从性。

奥沙利铂(L－OHP):欧洲癌症研究与治疗机构 EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)时辰化疗中心近年来运用时辰给药的方法使奥沙利铂的外周感觉神经病变减少一半;时辰组有1/3的患者不需要止呕药;客观有效率比常规组增加近1倍[10]。

1.2 抗肿瘤抗生素药物

阿霉素和表阿霉素都可以直接嵌入DNA核碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA形成，从而抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成。另外，表阿霉素对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用。它们都是细胞周期非特异性药物，两者的主要不良反应是心脏毒性。

阿霉素(ADM):Granda等[11]研究发现，阿霉素具有最佳抗癌时间。Hrushesky[12]报道，小鼠对阿霉素耐受性最大的时间是在睡眠将醒之前，处于12 h光－黑周期中的荷浆细胞瘤大鼠，于光照末期(此时正是动物将醒之前，因啮齿类为夜行动物，昼夜活动位相与人相反)给予阿霉素，肿瘤缩小最快。以上提示，最佳抗瘤作用与动物最大耐受时间相近。另有报道，18:00时给予阿霉素毒性最小，而肿瘤抑制率和完全缓解率均各比当日内其余时间点给予同样剂量时高[13]。

表阿霉素(EPI):表阿霉素主要用于接收手术治疗或伴有淋巴转移的女性乳腺癌患者的辅助治疗，现在还缺乏人类使用表阿霉素的时辰研究，但已有一部分动物试验证实[14]，表阿霉素存在时辰差异，由于注射时刻不同，动物因骨髓和肠道毒性而死亡的数目差别很大，在光照开始后6 h注药，有54%的动物存活，而在光照开始后18 h给药只存活11.4%。

1.3 5－氟尿嘧啶(5－Fu)

5－氟尿嘧啶是第一个广泛用于临床时辰化疗的周期特异性细胞毒药物，是一种抗嘧啶类抗代谢药物，主要作用于S期细胞。肝内5－氟尿嘧啶的代谢相关酶，如二氢嘧啶脱氢酶(DPD)和腺昔酸合成酶(TS)的活性均呈现出昼夜节律性[15]，使得5－氟尿嘧啶的疗效和副作用存在很强的时间依赖性。其中DPD作为5－氟尿嘧啶的代谢限速酶，其昼夜节律起决定性作用。从0:00～10:00无论是健康人还是在癌症患者体内，DPD的活性都提高了近50%。而此时进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞处于低谷。5－Fu的毒性与抗肿瘤活性存在昼夜节律依赖性[16]。在4:00时的给药耐受性最高。加用甲酰四氢叶酸(FA)后，可使5－氟尿嘧啶的最适给药时间由休息晚期变为活动晚期。因此5－氟尿嘧啶连续静脉滴注在耐受性及抗瘤活性方面较快速推注为好。现在公认较好的时辰给药方案为:从第1天的22:00起到第2天早晨10:00连续12 h给药，给药高峰在凌晨4:00左右。

1.4 紫杉类药物

紫杉类药物是有丝分裂抑制剂的代表药物，在恶性肿瘤的临床治疗中发挥了重要作用，是临床一线抗恶性肿瘤的药物之一。但作为细胞毒药物，紫杉类药物大部分具有骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应、过敏反应，这些不良反应不仅限制了其大剂量应用和方案如期进行，同时也大大降低了癌症患者的生活质量。

紫杉醇(PTX):作为细胞周期特异性药物，紫杉醇主要作用于细胞分裂的G2晚期和M期，因此推测其疗效也与夜间肿瘤细胞周期分布有关。处于DNA合成阶段的细胞往往对抗代谢药物和嵌入剂的敏感性增加[17－18]。显然，当在具有最大的耐受性时足量给药，通常可以获得最大的抗瘤效果。在骨髓细胞有丝分裂的S期或G2M期节律最低点和BCL－2节律的最高点给药，药物毒性最小，机体耐受性最强。董英辉等[19]按照动物实验的结果划分为6个时间段的临床试验，分别是A组(0:00～4:00)，B组(4:00～8:00)，C 组(8:00～12:00)，D 组(12:00～16:00)，E 组(16:00～20:00)，F组(20:00～24:00)。结果 B 组、C 组、D 组、F组，4 组有效率分别为 59.3%，55.2% ，56.7% ，57.6% ，用药疗效差异无统计学意义(P＞0.05);而A组近期有效率83.9%，远远好于其他几组(P＜0.05);其中有效率最低为E组32.1%，差异无统计学意义(P＞0.05)，但分析可能与样本量较小有关。不仅A组(0:00～4:00)的不良反应显著低于其他几组，更为重要的是其不良反应的恢复时间远远短于其他几个组。综合有效率和不良反应情况来看，认为0:00～4:00的时间段是紫杉醇的最佳用药期。

多烯他赛(TXT):多烯紫杉醇(多西他赛，docetaxel)为紫杉醇(paclitaxel)的异构体，它通过干扰肿瘤细胞有丝分裂和分裂间期细胞所必需的微管网络而达到抗肿瘤效果。多西他赛主要用于先期化疗失败或对蒽环类药物耐药的晚期或转移性乳腺癌和以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性卵巢癌的治疗。它主要的毒副反应为中性白细胞降低、水钠储留和神经毒性。Granda等[20]通过对小鼠乳腺癌的研究发现，无论多烯紫杉醇使用的剂量如何，最大疗效和耐受剂量均出现在小鼠休息期，而最大毒性则出现在活动期，休息期的肿瘤完全缓解率为81%，根据人类昼夜节律与小鼠相反的现象，从而推测对癌症患者使用多西他赛的最佳应用时间应该在午夜休息期间。

1.5 长春碱类药物

长春碱类药物为细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于G1期、S期及M期，对M期有延缓作用。它可以干扰增殖细胞纺锤体的形成，使有丝分裂停止于中期，并有免疫抑制作用。它还可以作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质合成受限，也可抑制RNA的合成。

长春新碱(VCR):长春新碱的剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要与药物的累积剂量有关。大鼠分别于昼夜4个不同时间点静脉注射长春新碱后发现，其半衰期(t1/2)，药时曲线下面积(AUC)值在6:00时给药组大大高于当日其他时间点，24:00时给药组的 t1/2和 AUC是当日各时间点给药组中的最低值[14]。

长春瑞宾(NVB):主要是用于治疗转移性乳腺癌，一般辅助使用阿霉素，治疗持续时间一般为9周。主要的毒副作用体现在骨髓移植和神经毒性。研究表明[21]，长春瑞宾的血液学及系统毒性(体重减轻、死亡率)在小鼠休息－活动周期中活动期的后半部分显著下降，相当于人类活动周期的17:00和21:00;而长春瑞宾毒性最大的时间落在小鼠休息期后半部的光照后7 h和光照后11 h，在人类分别相当于04:00和08:00。Filipski等[22]报道，将长春瑞宾分别于光照后7，11，19 h注入荷兰P388型白血病的小鼠，结果显示在光照后19 h给药，最大耐受剂量及生存率明显提高，治愈率是其他时间给药的5倍。

2 在妇科肿瘤方面的应用

肿瘤细胞与正常细胞的分化差异很小，抗癌药物选择有限，但是药物的疗效和毒性与细胞增殖动力学有关，化疗的毒副作用如果不能很好地处理，会影响患者治疗的依从性。于是欧洲等国近年来在大量基础研究的基础上提出时辰化疗的概念。

乳腺癌:是目前研究较为清晰的妇科肿瘤之一，诊断分期、手术和化疗方案设计都很成熟，也有相关的专家共识和指南参考，目前主要是采用新辅助化疗。新辅助化疗是在手术前给予2～4周期化疗后，再行手术或放疗。将时辰化疗引入新辅助化疗中，采用FP方案，结果显示时辰化疗近期疗效显著高于常规化疗，二者近期毒副反应基本相同，在乳腺癌的新辅助化疗中可采用时辰化疗法。王京芬等[23]研究了晚期乳腺癌患者采用CAP进行时辰化疗的疗效和毒副作用，结果发现疗效与传统方案没有差别，而时辰化疗组具有高效低毒的特点。长春瑞宾+顺铂时辰化疗疗效也优于常规化疗。晚期乳腺癌患者往往肿瘤负荷较大，复发转移的患者往往已经历过多程化疗，对常规化疗效果差，并且晚期患者骨髓功能及消化道功能常常较差，难以耐受常规化疗的毒副作用。而时辰化疗疗效高、毒副作用小，非常适于晚期患者。

卵巢癌:是妇科肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，许多患者在诊断时就已经是晚期，除了手术外，化疗对于争取患者生命至关重要。合理使用化疗药物，科学制订化疗计划，不仅可以有效提高化疗效果，而且可以降低化疗药物的毒副作用。邢国臣等[24]报道甲氨蝶呤+吡喃阿霉素(THP)+顺铂时辰治疗26例卵巢癌患者，显示高效低毒的特点。阿霉素或吡喃阿霉素和顺铂的时辰化疗提高进展期卵巢癌的有效率且降低副作用，提高转移性子宫内膜癌的疗效。Kobayashi等[25]发现，早晨用阿霉素而夜间用顺铂的18例患者5年生存率为50%，而非时辰化疗组的17例患者在2.5年内全部死亡。Zuchowska等[26]发现傍晚时使用顺铂对患者的骨髓抑制和肾毒性较小，恶心呕吐也较轻。在宫颈癌的新辅助化疗中采用FP方案时，时辰新辅助化疗组的近期疗效高于常规新辅助化疗组，2组的化疗近期毒副反应基本相同，故在宫颈癌的新辅助化疗中可采用时辰化疗。

3 结语

时辰化疗符合人体生物节律，具有高效低毒、提高患者生活质量的特点。化疗药物联合应用时，可以按照不同药物的最佳作用时间给药，以获得最大疗效。同时，根据时辰药理学原理设计的定时释药、脉冲释药、微球制剂、电脑控制的多通道编程输液泵等方法，为进行时辰治疗提供了有效途径。综上所述，时辰治疗较常规治疗具有优势，但不同人群、不同种族间的时辰依赖性是否存在差异，有待于进一步研究。

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