良性前列腺增生症的药物治疗与评价

范治国，刘 航(1.重庆北部新区第一人民医院药剂科，重庆 401121;2.重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400016)

伴随社会的老龄化，列入老年医学范畴的泌尿系统疾病良性前列腺增生症(benign prostatichyperplasia，BPH)的发病率正在增加，BPH是一种与年龄密切相关的多发的老年男性疾病，由于年龄和雄激素的刺激使前列腺异常增生而导致一系列尿道梗阻症状，给男性患者带来痛苦，其生活质量也伴随下降，因此患者应积极治疗，其中部分患者需手术治疗。前列腺自出生到青春期生长缓慢，但青春期后则生长速度加快，并渐发育完善，至35～45岁时其体积相对稳定;以后一部分趋于萎缩，腺体渐缩;另一部分则趋于增生，主要在精阜以上的前列腺部的尿道周围腺体的增生，体积渐大，形成BPH。其发病机制复杂模糊，包括性激素(雄、雌)代谢失调、间质-上皮细胞平衡机制失衡、前列腺细胞增殖与凋亡紊乱等。目前，公认导致BPH的病因是由于睾丸雄激素和前列腺增生组织中的多肽存在:(1)雄激素中睾酮经酶作用转化为双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)，其异常凝集并在前列腺与雄激素受体结合，直接调节细胞基因表达和蛋白质的合成，刺激组织增生。(2)多肽生长因子及受体包括胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和表皮生长因子(EGF)，刺激前列腺上皮的生长。(3)成纤维细胞生长因子(FGF/TGF-B)的平衡调节前列腺细胞的增生和死亡，平衡的丧失可致前列腺增生。

1 良性前列腺增生症的表现

前列腺增生的早期症状并不明显，随着病情的进展症状逐渐明显，表现为排尿踌躇、费力、尿线细小、终末滴沥、排尿延时甚至尿潴留，同时可有尿急、尿频、尿痛、夜尿增多、急迫性尿失禁等，如伴有膀胱结石或感染，刺激症状更加明显。前列腺增生发展到一定阶段残余尿量增多，膀胱扩大，小梁或小息室形成，出现膀胱输尿管反流，使肾功能受到损伤。

前列腺增生症的症状分为2类，一类是因增生导致前列腺阻塞尿路产生的梗阻性症状;另一类是因尿路梗阻引起的并发症。

(1)梗阻症状:主要是由于前列腺增生阻塞尿路，压迫膀胱颈所引起，同时也包括了膀胱本身为克服梗阻产生的反应。①尿频:是前列腺增生的早期信号，尤其夜尿次数增多。一般来说，夜尿次数的多少往往与前列腺增生的程度平行。原来不起夜的老年人出现夜间1～2次的排尿，常常反映早期梗阻的来临，而从每夜2次发展至每夜4～5次甚至更多，说明病变的发展和加重。②排尿无力:尿线变细和尿滴沥，由于增生导致前列腺的阻塞，患者排尿要使用更大的力量克服阻力，以至排尿费力;增生导致前列腺将尿道压瘪致尿线变细;随着病情的发展，还可能出现排尿中断、排尿后滴沥不尽等症状。③血尿:可有血尿，尿液检查可见红细胞。④尿潴留:前列腺增生较重的晚期患者，梗阻严重时可因受凉、饮酒、劳累、憋尿时间过长或感染等原因导致尿液无法排出而发生急性尿潴留。

(2)梗阻的并发症:主要有感染、肾盂积水、尿毒症等。

2 前列腺增生症的行为和药物治疗

2.1 行为治疗

对增生程度较轻和不愿手术者，主要针对增生的病因对症治疗:(1)注意行为治疗，戒烟忌酒，禁食辛辣、凉冷食物，避免劳累、感染，防止性生活过度或性交中断，以免引起前列腺充血;如有慢性前列腺炎、尿道炎、膀胱炎，应尽早彻底治愈。(2)保证营养充足，适量饮水，注意劳逸结合，避免久坐和过度疲劳，切勿憋尿，注意下半身保暖，避免受寒、受湿;并经常进行一些力所能及的户外活动与锻炼。(3)介入治疗:主要是针对前列腺的治疗，改善症状，主要方法包括:①前列腺气囊扩张;②尿道支架;③微波及射频治疗;④高能聚焦超声;⑤经尿道激光治疗;⑥前列腺扩裂治疗;⑦前列腺冷冻治疗;⑧前列腺注射疗法。

2.2 药物治疗

2.2.1 药物治疗目的:BPH药物治疗的短期目标为缓解下尿路症状，长期治疗目标是延缓疾病的进展，预防合并症的发生，提高患者生活质量，尽量避免手术治疗的创伤和痛苦。

2.2.2 药物治疗方法:临床可选择的药物约有5类，包括:(1)肾上腺素能α1受体阻断剂:BPH能引起膀胱颈出口梗阻(为围绕尿道的腺体增大所致)。其中α1受体主要分布在前列腺体、包膜和膀胱颈内平滑肌内，α2受体分布在前列腺血管的平滑肌中，抑制α受体可松弛尿道平滑肌，使尿道闭合压力下降，缓解膀胱出口动力性梗阻，显著改善患者下尿路症状，提高国际BPH症状评分40%[1]，适用于有下尿路症状的BPH者。可选药物主要有3种:①特拉唑嗪(高特灵、马沙尼、施艾特)，1日给予单剂量即明显解除由平滑肌张力引起的排尿困难，改善尿最大流速、残尿量及阻塞症状，老年人初始剂量1次1 mg，1日1次，首剂于睡前服用;②阿夫唑嗪(桑塔)可高选择性阻断位于前列腺、包膜、近端尿道和膀胱底部的平滑肌的α1受体，降低生殖和泌尿道张力，也降低与前列腺增生相关的尿道张力、阻力和压力，初始剂量1次2.5～6.25 mg，老年人初始剂量1次2.5 mg，1日2次，最大剂量1日10 mg;③坦洛新(哈乐、齐索)具有高选择性，其抑制尿道内压上升能力为抑制血管舒张压上升能力的13倍，可降低尿道内压曲线中的前列腺部的压力，同时可减少服用后发生体位性低血压的几率，使用安全有效[2]，成为目前应用最广泛的α1受体阻断剂，初始剂量1次0.2 mg，1日1次，餐后服用。(2)5α还原酶抑制剂:前列腺内90%的睾酮可被转化成DHT，在BPH者中5α还原酶的活性明显高于正常的前列腺，5α还原酶抑制剂可抑制5α还原酶活性，抑制酶促进睾酮转化成雄激素活性更强的DHT，抑制前列腺上皮生长，降低血浆和前列腺内DHT水平，达到去除睾丸的水平，使前列腺体积显著缩小[3]，提高最高尿流率，改善梗阻症状，适用于有前列腺体积增大伴下尿路症状者，并降低发生尿潴留和手术干预风险达50%左右[4]。其中非那雄胺(保列治、孚列)对前列腺内DHT的抑制率高，口服，1次5 mg，1日1次;依立雄胺(爱普列特)可减小前列腺体积，抑制增长，增加最大尿流率，口服，1次5 mg，1日2次，连续4～6个月;度他雄胺，1次0.5 mg，1日1次，整粒吞服。(3)雄激素受体阻断剂:可使增生的前列腺体积缩小，可与睾酮、DHT竞争受体，但无抗促性腺激素或孕酮的活性。患者经3个月治疗后前列腺可缩小，6个月后排尿症状和尿流率得到改善。代表药氟他胺，口服，1次250 mg，1日3次。或选择普适泰(舍尼通)，其可特异性阻止DHT与前列腺雄激素受体结合，使膀胱逼尿肌收缩、尿道平滑肌舒张，抑制前列腺上皮细胞的增殖;其中有效成分EA210可抑制环氧酶和脂氧酶，阻断花生四烯酸合成前列腺素和三烯清蛋白，具有抗炎作用[5]，显著改善患者的症状评分、夜尿、残余尿量，缩小前列腺体积，阻止BPH病程的进展[6]。可依患者年龄和症状适增剂量，口服1次74 mg(1片)，1日2次，早晚服用，一般服用3个月起效，最佳疗程为6个月。(4)雌激素:前列腺增生另一原因是体内雄激素增多，雌激素亦有拮抗作用。可选服雌三醇，1次2 mg，1日3次，连续3周;或肌内注射，1次1 mg，隔日1次，连续3～5次。对急性尿潴留或排尿困难较重者，开始用量可稍大。(5)植物制剂:可选前列康，口服，1日3次，1次3～4片(胶囊剂4～6粒)，餐前嚼碎吞服;或黄酮哌酯(膀胱灵)，1次0.2 g，1日3～4次，病情严重时可加量。

3 良性前列腺增生症的治疗药学监护

3.1 治疗前应先明确治疗指征

治疗前预先排除类似BPH的疾病，如感染、前列腺炎、前列腺结石、前列腺癌、尿道狭窄、膀胱张力低下、神经源性紊乱等;并依据前列腺的体积大小、前列腺特异抗原(prostatespecific antigen，PSA)的高低来确定预防性应用或联合应用5α还原酶抑制剂。5α还原酶抑制剂仅适用于临床确诊前列腺增生＞40 g者，使膀胱最大容量得到改善。PSA是由前列腺上皮细胞合成分泌至精液中，为精浆主要成分之一。对健康男性，释放入血液中的 PSA浓度极低，约为＜4 ng·mL－1。但在前列腺肿瘤者血清中，PSA会出现另外的组合形式，如PSA与蛋白C抑制剂的组合等。PSA作为前列腺癌的特异性标志物，对前列腺癌的诊断特异性达97%，是最有价值的前列腺恶性肿瘤的标志物。血清PSA测定精确度性高、稳定、重复性好，且无创性，有助于前列腺癌早期诊断，用于高危人群(50岁以上男性)前列腺癌的普查。因此，在前列腺增生症治疗前，必须预先监测PSA，以排除恶性肿瘤的可能，以免延误治疗。

3.2 提倡联合用药但指征必须明确

5α还原酶抑制剂+α受体阻断剂常联合使用，长期联合用药治疗疗效优于单药治疗。但治疗指征必须明确，中国BPH诊治指南推荐意见指出[7]:联合治疗适用于有前列腺增大、下尿路症状、疾病临床进展风险大、PSA和症状严重的BPH者，并依据前列腺体积大小、PSA确定预防性应用5α还原酶抑制剂或联合治疗。5α还原酶抑制剂适用于临床确诊前列腺增生＞40 g者，使膀胱最大容量得到改善。联合用药有下列的优势:(1)2类药物的作用途径不同，侧重不一，前者主要抑制前列腺上皮组织增生和减重，后者重在缓解尿道压迫症状，联合用药必须是有前列腺增生+尿道压迫症状者;(2)联合用药可有协同，尤其适用于临床进展高危BPH或伴有膀胱过度活动症(OAB)的BPH。(3)联合用药可显著降低BPH临床进程的危险，但对低尿量的BPH者，可能存在其他泌尿系统疾病，包括前列腺癌，在联合用药前需排除其他泌尿系统疾病。对有严重的尿潴留或尿量减少者应密切监测其堵塞性尿道疾病。

3.3 掌握适宜药物治疗的持续时间

BPH的药物治疗持续时间极为重要，临床掌握不一，随意停药，极其影响治疗效果。BPH为终生疾病，须坚持长期药物治疗乃至终身，主要原因为:(1)类似高血压、糖尿病、痛风等疾病，BPH药物治疗是不可治愈的;(2)BPH症状是循渐性和持续性的;(3)5α还原酶抑制剂的作用可逆，停药后其血浆DHT和前列腺体积可以复旧和反弹，因此维持用药的时间必须长久，甚至终身，不宜间断用药。(4)非那雄胺、依立雄胺起效慢，见效时间为3～6个月，连续6年后疗效趋于平稳，BPH症状严重者、尿流率严重减慢者、残余尿量较多者不宜选用，推荐应用度他雄胺。度他雄胺显效快，服用1个月内即能缓解症状，2周可降低DHT水平约90%、24个月降低93%，缩小前列腺体积20%～30%，改善患者症状评分20%～30%，降低患者发生急性尿潴留和手术干预的风险分别为57%和48%，同时显著降低前列腺癌的发生率。造成此种显著差异是度他雄胺具有双重作用，可同时阻断1型和2型5α还原同工酶。此外，普适泰(舍尼通)一般服用3个月起效，最佳疗程为6个月。

3.4 正确应对由5α还原酶抑制剂所致的性功能问题

5α还原酶抑制剂可使血浆中DHT的浓度降低65%～70%、前列腺中DHT的浓度降低85%～90%[8]，因此用后常见不良反应有性欲降低、勃起功能障碍、乳房增大和压痛、精液量减少等。为规避男性关注的药品不良反应，临床治疗中宜注意:(1)用前应将风险告之患者，由患者抉择。(2)对有意保持性功能的患者尽量不用5α还原酶抑制剂。(3)大部分反应于停药后消失，应对患者加强健康教育和药学监护。(4)非那雄胺、依立雄胺起效慢，见效时间为3～6个月，对良性前列腺增生症状严重者、尿流率严重减慢者、残余尿量较多者不宜选用，推荐应用度他雄胺。度他雄胺显效快，服用1个月内即能缓解症状，2周 DHT可降低约90%、24个月可降低93%[9]。另外，妊娠期妇女服用5α还原酶抑制剂后可引起男性胎儿的外生殖器官异常，对儿童、妊娠或可能妊娠的妇女应禁用。

3.5 正确评价植物制剂的疗效

植物中的植物固醇等活性成分及花粉中获得的特殊提取物已被广泛用于治疗轻、中度症状的BPH。但是植物制剂的作用机制复杂，难以判断具体成分生物活性和疗效的相关性。国外进行Meta分析后认为多数制剂并非比安慰剂更能有效改善患者下尿路症状。对欧美市场上常见的15种用于治疗BPH的植物制剂检测后发现，没有一种植物制剂具有α受体阻断剂和5α还原酶抑制剂的成分[10]。故《中国泌尿外科疾病诊断和治疗指南》(2009年版)指出:以循证医学为基础的大规模、随机、对照的临床研究对进一步推动植物制剂在BPH治疗中的临床应用有着积极意义。

3.6 应用α受体阻断剂须监护的问题

α受体阻断剂可拮抗梗阻，一般在治疗后48 h改善症状。在应用中宜监护下列问题:(1)α受体阻断剂具有微弱的抗高血压作用，同时坦洛新过量可致血压下降，因此对正在服用其他抗高血压药者慎用;高血压患者服后数小时可出现体位性低血压，应注意让患者平卧直至症状消失。另与钙通道阻滞剂和α受体阻断剂合用，可出现严重低血压，应避免同时使用。(2)特拉唑嗪、阿夫唑嗪对严重肝、肾功能不全者慎用;对过敏者、12岁以下儿童禁用，对妊娠及哺乳期妇女慎用，用药期间应停止哺乳。(3)应用α受体阻断剂时应注意血压的变化，为避免发生“首剂现象”和体位性低血压，首次剂量宜小，且最好在睡前服用[11];与噻嗪类和其他抗高血压药合用，会产生低血压，应予注意。(4)α受体阻断剂在服用首剂或增加剂量12 h内，或在停药时，可出现眩晕、虚弱或低血压，应避免驾驶或操作机械。(5)坦洛新长期应用可致虹膜松弛综合征[12]。

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