159例药品不良反应/事件报告分析

陈 芳(南京医科大学附属苏州医院药剂科，江苏苏州 215001)

随着新药不断出现以及临床用药品种数量的增加，药品不良反应/事件(ADR/ADE)的发生率呈上升趋势。现对我院2011年1—12月收集的159例ADR/ADE进行汇总分析，以了解我院ADR/ADE的发生情况，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

收集2011年1—12月来自临床的 ADR/ADE报告共159例，经分析评价后，上报江苏省不良反应监测中心。本文采用回顾性研究的方法，对其进行统计分析。

2 结果

2.1 发生ADR/ADE患者的一般情况

在159例ADR/ADE报告中，男性64例(占41.2%)，女性95例(占58.8%);发生ADR患者的年龄为6个月～95岁，各年龄段分布见表1。

2.2 发生ADR/ADE的给药途径

发生 ADR/ADE的患者中，经静脉给药者123例(占77.4%)，口服29例(18.2%)，外用 4例(2.5%)，肌内注射

表1 ADR/ADE在不同年龄段的分布Tab 1 Age distribution of ADR/ADE

表2 发生ADR/ADE的给药途径分布Tab 2 Distribution of route of administration in ADR/ADR cases

2.3 ADR/ADE报告收集途径

159份ADR/ADE报告来自20个科室，其中门诊97份、病房62份;22份来自护士，53份来自药师，85份来自医师。

2.4 ADR/ADE涉及药品种类分布

经统计，引起ADR/ADE的药品共10大类60种，其中以抗菌药物为主(占67.9%);其次是抗肿瘤药(7.5%)，见表3。

2.5 ADR/ADE累及器官和(或)系统及主要临床表现

ADR/ADE累及器官和(或)系统以皮肤及附件损害多见(占63.5%)，其次为消化系统反应(占11.9%)，然后是循环系统和神经系统反应(各占8.2%)，见表4。

表3 ADR/ADE涉及药品种类分布Tab 3 Types of ADR/ADE-involved drugs

表4 ADR/ADE累及器官和(或)系统及主要临床表现Tab 4 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

2.6 发生ADR/ADE排序前5位的药品

发生ADR/ADE排序前5位药品中有4种为抗菌药物，发生例次数最多的是阿奇霉素，其次是左氧氟沙星，然后是头孢西丁，见表5。

表5 发生ADR/ADE排序前5位的药品Tab 5 Top 5 drugs ranked by ADR/ADR frequency

2.7 ADR/ADE程度分级

159例 ADR/ADE中，怀疑新的、一般ADR/ADE为5例(占3.1%)，严重的ADR/ADE为7例(4.4%)，一般的ADR/ADE为147例(84.3%)，可见新的和严重的ADR/ADE发生率较低，主要以一般的ADR/ADE为主。发生严重不良反应的药品、临床表现及转归见表6。

表6 发生严重不良反应的药品、临床表现及转归Tab 6 Drugs with serious adverse drug reaction，clinical manifestation and outcome

3 讨论

3.1 ADR/ADE报告来源及临床表现

ADR/ADE报告来源于门诊97例，病房62例。据报道，有30%的住院患者发生过ADR。在所有住院患者当中，有3%因为ADR而住院治疗［1］。可见我院住院患者发生ADR的漏报率较高，一是没有强制措施，二是医生习惯从疾病进展发生的角度去分析可能是药物引起的不良反应，三是过分重视药物的治疗作用而忽略其不良反应。159例报告累及器官和(或)系统主要为皮肤及附件损害，共101例，占63.5%，主要表现为各种皮疹、皮肤瘙痒、局部水肿。发生在皮肤上的不良反应比发生在其他器官的更显而易见［2］，因为容易发现、容易与其他疾病鉴别，故其漏报率较低。

3.2 发生ADR/ADE的患者性别、年龄分布

统计结果显示，发生 ADR/ADE的男女患者比例为1∶1.42，说明女性患者要多于男性患者，与药源性疾病的性别分布一般规律一致。各个年龄层次均有发生，≥60岁的老年人发生率最高，为28.9%。7例严重ADR/ADE中有5例患者年龄＞60岁。老年人主要脏器功能随着年龄增长逐渐减弱，胃肠及肝肾功能衰退，影响药物的吸收、代谢和排泄，使药物在体内的药动学和药效学明显发生变化，易造成药物在体内蓄积、血浆半衰期延长和毒性增加。所以应更多地关注老年患者用药，当老年患者必须进行药物治疗时，应使用最少药物的最小有效剂量，按《中华人民共和国药典》规定，60岁以上老年人应用成人剂量的3/4，联合用药一般不超过3～4种。有资料表明［3］，联合用药品种数与不良反应发生率呈正相关，用药品种越多，越容易发生ADR，而且临床症状较严重。

3.3 ADR/ADE涉及药品种类分布

本研究中发生ADR/ADE的药品以抗菌药物为主(占67.9%)，这与我院抗菌药物的大量应用有关。抗菌药物的使用率达55%，其中又以阿奇霉素、左氧氟沙星、头孢西丁应用最广泛，在发生ADR/ADE前5位药品中居前3位。所以必须加强规范临床抗菌药物的应用，尽量减少无指征用药，避免联合用药、用药剂量过大等情况。其次是抗肿瘤药，占7.5%，上报的主要是变态反应，如皮疹、支气管痉挛、过敏性休克。循环系统和神经系统用药的不良反应报告比往年增加，同居第3位。循环系统用药发生不良反应主要是一些抗高血压药长期服用后，引起水肿和干咳。连续用药的时间越长，发生ADR的可能性越大［4］。

3.4 发生ADR/ADE的给药途径

发生 ADR/ADE的患者中，静脉给药者共 123例，占77.4%。静脉给药相对于其他给药方式更易引发ADR，静脉注射由于其用量大而且药物无吸收过程直接进入血液循环，药效出现迅速但同时不良反应出现也快且凶险。同时，静脉注射对无菌操作要求非常严格，一旦无菌操作不严格或无菌观念淡薄很容易造成污染。所以应该严格执行《合理使用注射剂手册》规定，凡能口服可以收到效果的就不要注射，能够肌内注射的就不静脉注射。静脉滴注时一定要注意输液滴速和浓度，如左氧氟沙星注射液说明书上明确要求:每250 mL不得少于2 h、每500 mL不得少于3 h，滴速过快易引起静脉或中枢神经系统反应;替硝唑注射液浓度为2 mg·mL－1，滴注时间不少于1 h。梁丽云等［5］报道，对阿奇霉素输液予以不同滴速分组，快速组的各项不良反应发生率明显高于慢速组。

3.5 发生严重ADR/ADE的药品

从表4可见，头孢西丁引起ADR/ADE为10例，其中1例发生过敏性休克。头孢西丁对厌氧菌和产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株有效，近几年临床应用广泛，它是头霉素类抗菌药物，因母核与头孢菌素相似，习惯上列入第2代头孢菌素，与青霉素和其他头孢菌素有交叉过敏反应。头孢西丁引起的过敏性休克罕见，偶可导致死亡［6］。

奥沙利铂为铂络合物类抗肿瘤药，是第3代铂类衍生物，因其不良反应较顺铂、卡铂轻而在临床上使用较多，它的主要不良反应有神经系统毒性、消化系统毒性、血液系统毒性和皮疹等过敏性反应，过敏性休克实属罕见，与个人体质有关。提示使用本品前要详细询问药物过敏史，用药中密切观察，避免发生严重后果。

克林霉素具有体内分布广泛、血药浓度高、不需做皮肤过敏试验的特点，是青霉素、头孢菌素过敏患者的最佳选择。药物热是机体对药物的发热反应，体温≥38℃而且热型不一，通常很少有症状或严重的全身疾病，也有可能合并皮疹、寒颤、头痛、肌痛等。很多药物都会引起药物热，以抗感染药(β-内酰胺类抗菌药物)、抗癫痫药、抗肿瘤药更常见［7］。在临床上，药物热常被误认为是一种新的感染或对现存感染治疗失败的反映而忽视。常常表现为临床症状和体征明显改善，但仍然发热且白细胞计数未如预期般下降、心率也未上升，只有停用药物才能确定是否为药物热。停用可疑药物后通常在48～72 h退热。

胺碘酮最严重的不良反应就是肺毒性，肺毒性的症状和体征缺乏特异性，多在连续应用胺碘酮后3～12个月出现，可表现为间质性肺炎或过敏性肺炎，多数患者(约占2/3)起病隐匿，伴有干咳、呼吸困难、体重下降等，偶有发热，胸部X线显示为肺间质弥漫性病变［8］。其类似感染性肺炎，临床鉴别困难，会延误病情。引发肺毒性的机制有:(1)通过抑制磷脂的降解发生直接的化学毒性;(2)免疫介导的肺组织损伤［7］。本研究中患者由于室性早搏服用胺碘酮维持剂量2年，期间从未行胸部X线检查。提示医生药师必须提醒服用胺碘酮的患者定期对肺部、甲状腺、肝功能等进行检查，不适时要及时就诊，可以及早发现。一旦怀疑是胺碘酮引起的肺毒性，应立即停药，给予较大剂量肾上腺皮质激素可能有效;有些病例的肺毒性在恢复以前急性进展，是由于胺碘酮50 d的长半衰期所致［7］。

头孢吡肟是第4代头孢菌素类广谱杀菌药，适用于敏感菌所致的下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系统、妇科和腹腔感染及菌血症等，在治疗中重度感染方面效果良好，且耐药率低、不良反应轻微。本研究中患者发生锥体外系不良反应，症状为四肢抖动、舞蹈样动作、扭转痉挛，并有精神症状。考虑其原因可能为:患者年龄较大，肾功能减退，再加上原患有慢性肾功能不全，而头孢吡肟的清除半衰期延长，导致其在体内过度蓄积，游离型药物浓度升高;同时尿毒症期间血-脑脊液屏障功能不良导致药物在脑脊液中浓度过高［9］。提示医务人员根据患者的病理生理情况，进行个体化治疗。

头孢唑肟是半合成的第3代头孢菌素，它的不良反应除产生过敏、腹泻、恶心、呕吐、ALT及AST轻度升高、白细胞计数减少、药物热等头孢菌素所共有的不良反应外，还可引起剧烈头痛、血栓性静脉炎、溶血性贫血、过敏性休克等严重不良反应。国内曾有头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟引起血小板计数减少的报道，但头孢唑肟引起血小板计数减少未见相关报道。头孢菌素引起血小板计数减少的机制为:药物具有半抗原型，在体内与血浆中大分子蛋白质结合，形成全抗原，如青霉素、头孢菌素可产生IgG-血小板抗体。这是一种特异性抗体，在补体作用下破坏由对应药物结合的药物血小板复合物，使血小板减少，而不破坏正常血小板［10］，为免疫性血小板减少症，一般停药1周左右可以恢复，有严重出血症状者停药后短期内给与泼尼松可促进血小板计数回升。

［1］Jick H.Advers drug reactions:the magnitude of the problem［J］.J Allergy Clin Immunol，1984，74(4 Pt 2):555-557.

［2］Fiszenson-Albala F，Auzerie V，Mahe E，et al.A 6-month prospective survey of cutaneous drug reaction in a hospital setting［J］.Br J Dermatol，2003，149(5):1018-1022.

［3］贺密会，周 践，周筱青.1534例药物不良反应报表分析［J］.药物不良反应杂志，2004，6(3):189-191.

［4］李 俊.临床药理学［M］.第8版.北京:人民卫生出版社，2008:162.

［5］梁丽云，周望梅.静脉输液速度对阿奇霉素所致不良反应的影响［J］.护理学报，2007，7(14):82-83.

［6］黄帮华，洪 敏，普燕芳.头孢西丁钠致过敏性休克［J］.药物不良反应杂志，2010，12(2):142-143.

［7］王秀兰，张淑文译.临床药物治疗学［M］.第8版.北京:人民卫生出版社，2007:4-9，26-10.

［8］Jafari-Fesharaki M，Scheinman MM.Adverse effects of amiodarone［J］.Pacing Clin Electrophysio1，1998，21(1 Pt 1):108-120.

［9］Alpay H，Altum O，Biyikl NK.Cefepime-induced nonconvulsive status epilepticus in a peritoneal dialysis patient［J］.Pediatr Nephrn1，2004，19(4):445-447.

［10］刘雯静.李训东.药源性血小板减少症的研究概况［J］.中国医疗前沿，2009，7(13):20-22.