二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识

孙宁玲 吴兆 苏王文 施仲伟 王继光 郭艺芳 胡大一 霍勇

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二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识

孙宁玲 吴兆 苏王文 施仲伟 王继光 郭艺芳 胡大一 霍勇

二氢吡啶类;钙通道阻滞药;慢性稳定性冠心病

引言

钙通道阻滞剂(CCB)是临床广泛应用的一类心血管药物。20世纪60年代，Fleckenstein发现CCB有抗心绞痛作用，1975年硝苯地平开始用于治疗心绞痛。1995年Furberg等根据短效硝苯地平小规模临床研究的荟萃分析，对CCB的安全性提出质疑［1］。进一步分析发现，短效CCB增加心血管病死亡率的主要原因可能是血压快速下降而激活交感神经、增加血浆去甲肾上腺素(NE)水平，使心率增加，诱发或加重心肌缺血。而长效CCB不增加或仅轻微增加NE水平，对心率影响较小，与短效制剂明显不同［2-3］。近10年来，随着临床研究证据的不断积累，CCB在冠心病治疗中的地位不断提高，被国内外指南推荐使用。本共识旨在归纳二氢吡啶类CCB用于慢性稳定性冠心病的临床试验证据和使用方法，供临床医师参考。

1 分类

CCB分为二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB，均可用于冠心病治疗。二氢吡啶类CCB防治冠心病的临床试验证据主要来自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和拉西地平，其他二氢吡啶类CCB在此方面的临床研究证据较少。

1.1 硝苯地平

1.1.1 短效和缓释制剂硝苯地平是第一个用于稳定型心绞痛和变异型心绞痛治疗的二氢吡啶类CCB。硝苯地平普通片为短效制剂，服用后起效快、作用强，但维持时间短。除明显扩张外周血管使血压降低外，对冠状动脉也有扩张作用，并可抑制自发的或由麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，通过减轻心脏后负荷和增加冠状动脉血流发挥抗心绞痛的作用。实验研究显示，在心肌缺血或缺血-再灌注时，硝苯地平还可减轻因心肌细胞内钙超载所致的心肌损伤。但服药后快速强大的血管扩张和降压作用可反射性地兴奋交感神经，导致心率增快和心肌收缩力增强，有可能给冠心病患者带来不利影响。硝苯地平缓释制剂的作用时间延长，但血浆浓度仍然不够平稳，且1天需要2次服药。

1.1.2 控释制剂硝苯地平控释片采用激光打孔渗透泵控释系统，药物进入体内后以恒定的速率释放硝苯地平分子，从而保持血浆药物浓度的稳定，避免了普通片制剂的血浆浓度不稳定、容易激活交感神经的不利后果，并保留了硝苯地平的有效降压和抗心绞痛作用，作用持续平稳。多项研究显示，硝苯地平控释片还具有减缓动脉粥样硬化病变进展的作用。

1.2 氨氯地平

氨氯地平是长血浆半衰期的长效二氢吡啶类CCB。它的降压作用起效和缓，原形药物的清除半衰期为35～50 h，作用持续时间长，可达到24 h平稳降压。多项研究显示，氨氯地平有减缓动脉粥样硬化病变进展的作用，有明确的抗心绞痛和减少心肌缺血的作用。

1.3 其他二氢吡啶类CCB

临床上可以用于稳定型心绞痛治疗的还有缓释剂型的非洛地平和拉西地平等。

2 药理学作用

二氢吡啶类CCB通过与细胞膜L型钙通道α1亚单位特异性结合，阻滞细胞外Ca2+经电压依赖性L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋-收缩耦联，降低阻力血管的收缩反应性。其血管选择性较高，主要影响小动脉和毛细血管前括约肌，对静脉平滑肌影响很小。因此，可以通过降低血压来降低心脏的后负荷，减小室壁应力，减少心肌氧耗量。此类药物还能扩张冠状动脉，拮抗冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量。

3 CCB的抗动脉粥样硬化作用

动脉内Ca2+超负荷、血管内皮细胞功能异常和平滑肌细胞增殖是动脉粥样硬化形成的重要因素。二氢吡啶类CCB能阻断钙内流，升高血浆一氧化氮含量，改善内皮细胞功能，抑制平滑肌细胞增殖，从而延缓动脉粥样硬化病变的病理生理进程。

3.1 延缓颈动脉内膜中层增厚

国际硝苯地平控释片高血压治疗研究(INSIGHT)显示，与利尿剂相比，硝苯地平控释片能逆转高血压患者颈动脉内膜中层的增厚，并显著减慢了冠状动脉钙化的速率［4］。前瞻性随机评价氨氯地平血管作用试验(PREVENT)发现，与安慰剂相比，氨氯地平显著减慢了冠心病患者颈动脉内膜中层的增厚速度［5］。欧洲拉西地平动脉粥样硬化研究(ELSA)则显示，在高血压患者中，拉西地平减缓颈动脉内膜中层增厚的效果显著优于阿替洛尔［6］。

3.2 对冠状动脉病变的影响

血管内皮功能异常是冠状动脉粥样硬化的始动因素，并影响冠心病病理进展的全过程。硝苯地平和西立伐他汀恢复冠状动脉内皮功能系列研究，包括ENCOREⅠ和ENCOREⅡ两项研究，采用定量冠状动脉造影加乙酰胆碱试验的方法对冠心病患者进行评价，结果显示硝苯地平控释片可有效改善冠心病患者的内皮依赖性血管扩张能力，并改善冠状动脉内皮功能［7-8］。

国际硝苯地平抗动脉粥样硬化研究(INTACT)采用冠状动脉造影方法评估CCB对冠状动脉病变的影响。结果表明，与安慰剂相比，硝苯地平使新发冠状动脉狭窄的数量减少27%［9］。日本心血管病多中心研究-B(JMIC-B)显示，合并高血压的中重度冠状动脉狭窄患者治疗3年后，硝苯地平缓释片组所有冠状动脉最小节段直径与基线状态相比基本无变化，而血管紧张素转换酶抑制剂组的冠状动脉最小节段直径却显著降低［10］。氨氯地平与依那普利限制血栓形成事件比较试验(CAMELOT)［11］的NORMALISE研究亚组应用血管内超声技术评价冠状动脉粥样硬化进展。结果显示，对于基线血压大于均值的患者，氨氯地平治疗有助于缩小冠状动脉粥样斑块的体积。

4 二氢吡啶类CCB治疗心绞痛及减少心血管事件的临床研究证据

4.1 治疗心绞痛

在硝苯地平控释片昼夜节律抗缺血研究(N-CAP)中，硝苯地平控释片治疗显著减少慢性稳定型心绞痛患者的心绞痛发作次数和心肌缺血事件［12］。在总缺血负荷欧洲试验(TIBET)中，硝苯地平缓释片改善慢性稳定型心绞痛患者运动能力和减少缺血发作的效益与阿替洛尔相当，显著优于安慰剂［13］。欧洲昼夜节律抗缺血研究(CAPE)和冠状动脉成形术氨氯地平再狭窄研究(CAPARES)显示，氨氯地平治疗显著减少慢性稳定型心绞痛患者有症状的和无症状的心肌缺血发作［14-15］。

4.2 对冠心病患者心血管病事件的影响

硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价研究(ACTION)共纳入7665例患者，其中69%的患者基线时冠状动脉有显著狭窄。在接受常规强化治疗的基础上，随机分至硝苯地平控释片组和安慰剂组，平均随访4.9年［16］。结果显示，两组患者主要终点事件发生率无显著差异，硝苯地平控释片长期治疗无增加死亡率及心肌梗死的风险。硝苯地平控释片组新发心力衰竭、致残性卒中、任何卒中和短暂脑缺血发作、冠状动脉造影均显著减少。另外，受试者中有52%的患者合并有高血压，硝苯地平控释片使这些患者的主要终点事件减少13%。对于合并单纯收缩期高血压的冠心病亚组，硝苯地平控释片组的大多数终点事件风险均显著下降，其中主要终点事件减少18%，任何心血管事件减少22%，新发心力衰竭减少40%，提示对于合并高血压或单纯收缩期高血压的稳定型心绞痛患者，硝苯地平控释片治疗获益更显著。

CAMELOT旨在比较氨氯地平、依那普利或安慰剂对稳定性冠心病患者预后的影响。共纳入1991例冠心病患者，均具有至少一处冠状动脉狭窄在20%以上的病变，但排除左主干狭窄在50%以上的患者。随机分组接受氨氯地平、依那普利或安慰剂治疗［11］。结果显示，氨氯地平治疗使主要心血管病事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停复苏、冠状动脉血运重建、因心绞痛或心力衰竭住院、各种类型卒中、新诊断的外周血管疾病)发生率降低31%。

JMIC-B纳入1650例冠心病合并高血压的患者，随机分组给予硝苯地平缓释片或血管紧张素转换酶抑制剂(依那普利、咪达普利或赖诺普利)治疗3年［10］。结果显示，两治疗组之间主要终点事件(心血管病死亡、猝死、心肌梗死、心绞痛或心力衰竭住院、严重心律失常和冠状动脉重建治疗)发生率相似，两组间各单项心血管事件的发生率、脑卒中以及总死亡率也无显著差异。

5 临床应用建议

5.1 国内外冠心病指南中有关CCB使用的建议

(1)2006年欧洲稳定型心绞痛指南推荐［17］，若心绞痛患者不能耐受β受体阻滞剂治疗或β受体阻滞剂疗效欠佳时，可使用CCB治疗(Ⅰ类推荐，证据水平A);当β受体阻滞剂治疗无效时，可联合使用二氢吡啶类CCB(Ⅰ，B)。

(2)2007年欧洲高血压指南推荐［18］，伴有心绞痛和冠状动脉粥样硬化以及外周血管疾病的高血压患者优先选用二氢吡啶类CCB。

(3)2007年中国慢性稳定型心绞痛指南中，除采纳欧洲心绞痛指南中CCB的推荐内容外，还增加了一条新的推荐［19］:合并高血压的冠心病患者可应用长效CCB作为初始治疗药物(Ⅰ，B)。

(4)2010年修订版中国高血压指南中指出［20］，对高血压伴稳定性冠心病患者，如有β受体阻滞剂使用的禁忌证，可代之以二氢吡啶类CCB，尤其长作用的制剂(如氨氯地平、非洛地平、硝苯地平控释或缓释制剂)或长作用的非二氢吡啶类制剂(如维拉帕米或地尔硫艹卓)，这些药物同样对高血压伴心绞痛患者有效。

5.2 临床应用建议

(1)慢性稳定型心绞痛合并高血压的患者(特别是老年患者)可应用长效二氢吡啶类CCB作为初始治疗药物之一;血压正常的慢性稳定型心绞痛患者首选β受体阻滞剂，必要时可换用或加用二氢吡啶类CCB。

(2)当冠心病患者不能耐受β受体阻滞剂或β受体阻滞剂作为初始治疗药物疗效欠佳时，可使用CCB作为减轻症状的治疗药物;当β受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可联合使用长效二氢吡啶类CCB。

(3)推荐使用具有明确临床研究证据的长效二氢吡啶类CCB，避免使用短效制剂。

(4)除血管痉挛性心绞痛以外，急性冠状动脉综合征患者一般避免使用CCB。

(5)剂量:硝苯地平控释片30 mg/d，氨氯地平5 mg/d，非洛地平缓释片5 mg/d，拉西地平4 mg/d。若病情需要且患者能够耐受，上述剂量可加倍。

注:鉴于临床试验证据的强度不同，因此该共识引用的研究均为大样本研究，样本量较小的研究未予引用。

专家写作组(按姓氏笔画排序):万征，于波，马长生，王文，王宁夫，王建安，王珂，王继光，田建会，刘国仗，吕树铮，孙宁玲，安丰双，牟建军，严激，何奔，何青，吴士尧，吴兆苏，吴宗贵，吴海英，张抒扬，张梅，李小鹰，李虹伟，李浪，李新立，杨天伦，杨杰孚，杨跃进，杨新春，陈红，陈君柱，陈晓平，陈鲁原，陈韵岱，周颖玲，林曙光，姜一农，施仲伟，柯元南，胡大一，赵连友，徐成斌，徐标，郭艺芳，郭新贵，高炜，崔炜，傅国胜，喜杨，霍勇

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Chinese experts consensus on the application of dihydropyridine calcium channel blockers in chronic stab le coronary artery disease

SUN Ning-ling1，WU Zhao-su2，WANGWen3，SHI Zhong-wei4，WANG Ji-guang4，GUO Yi-fang5，HU Da-yi1，HUO Yong6.1 Peking University People'Hospital，Beijing 100044，China;2 Beijing Anzhen Hospital，CapitalMedical University;3 Fu WaiHospital，CAMS＆PUMC;4 Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine;5 Hebei Provincial People's Hospital;6 Peking University First Hospital

HU Da-yi，Email:dayi.hu@medmail.com.cn;HUO Yong，Email:huoyong@ 263.net.cn

Dihydropyridines;Calcium channel blockers;Stable coronary artery disease

2012-08-03)

(本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2012.04.001

100044北京大学人民医院(孙宁玲、胡大一);首都医科大学附属北京安贞医院(吴兆苏);中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院(王文);上海交通大学医学院附属瑞金医院(施仲伟、王继光);河北省人民医院(郭艺芳);北京大学第一医院(霍勇)

胡大一，电子信箱:dayi.hu@medmail.com.cn;霍勇，电子信箱:huoyong@263.net.cn