心肌梗死后自主神经功能失调与室性心律失常

王晓明,石红玲,崔吉君

心肌梗死后局部心肌的去神经支配及交感神经再生和修复，致使心脏自主神经发生不均衡重构，并可能是室性心律失常发生的介导因素之一。本文将对心肌梗死后自主神经与室性心律失常的关联做一简述。

1 心脏自主神经分布与调节

心脏自主神经调节系统分心外神经（ECN）和心内/心脏固有神经（ICN）。心外神经主要由大脑、脑干和脊髓发出的胞体及其轴突（如迷走交感神经干）构成。心内神经发生在神经纤维自心外向心内生长之前的胎儿发育早期，由位于两侧椎骨星状神经节的交感神经延伸——沿冠状动脉走行于心外膜下的交感神经（sympathetic nervous）突触和经过房室沟后走行于心内膜下的副交感神经（parasympathetic nervous ）突触的胞体及其轴突构成[1]。心内神经和心外神经对心脏电活动的影响主要通过释放神经递质与相应受体结合，调节心肌细胞膜离子通道的通透性，并支配心脏的传导系统[2]。心脏交感神经拥有大量的神经元和传导纤维，大部分行走在心外膜下，交感神经末梢与冠状动脉伴行分布于心肌并可深入到心内膜，分布于心室基底部的交感神经密度高于心尖部[3]。交感神经刺激可引起肾上腺素能激素的释放（儿茶酚胺类），包括来自节后神经末端去甲肾上腺素和肾上腺髓质的肾上腺素[4]。心脏副交感神经节前纤维由迷走神经背核和疑核发出，其节前纤维形成迷走神经主干，自颈静脉孔出颅后在颈部下行至胸腔，发出心支至心脏神经丛，并在心脏神经丛交换神经元后发出节后纤维支配心脏。心脏内神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和神经生长抑制因子的平衡，决定心脏神经分布。

2 心肌梗死后自主神经重构与室性心律失常

2.1 交感神经重构 心肌梗死可引起心肌内神经纤维损伤，损伤后外周神经可发生瓦氏变性（wallerian degeneration）,促使神经鞘细胞增生和轴突再生，心脏内神经通过神经生长因子和抑制因子之间的分泌调节，发生心脏神经修复和神经新生（nerve sprouting）。神经新生既可发生在梗死区域也可发生在非梗死区域，被破坏的心脏神经导致梗死区域及非梗死区域发生去神经支配，随后出现神经新生和非梗死区域交感神经高支配（hyperinnervation），并形成与正常神经支配区域共存的心脏神经重构（nerve remodeling）。梗死后心肌局部交感神经空间分布和密度在病理状态下出现增生或缺失，通过对心肌细胞离子通道的调节可导致室性心动过速、心室颤动或心脏性猝死[5-6]。

2.2 神经纤维分布和密度异常 张静等[7]研究证实大鼠心肌梗死后存在交感神经再生。该研究制备大鼠心肌梗死模型并应用卡维地洛评估心功能和交感神经重构，大鼠分为梗死组、卡维地洛组及对照组，通过心导管、蛋白印记分析和逆转录多聚合酶链反应（RT-PCR）测定8周后大鼠梗死周边区生长相关蛋白43（growth associated protein43，GAP43）和交感神经标志物酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）蛋白及mRNA表达变化。结果显示，卡维地洛组GAP43和TH蛋白含量与mRNA表达明显降低（P＜0.05），心率和左室舒张末压下降。而梗死组8周后大鼠梗死周边区反映神经轴突生长的GAP43和TH的表达上调明显，梗死周边区域密度大于远端非梗死区，心外膜密度大于心内膜。GAP43生长因子和TH表达上调，提示梗死周边区域神经再生比非梗死区明显，并且增生的神经在结构和功能方面也存在明显差异。该研究证实卡维地络可提高大鼠梗死后心功能，抑制炎性因子释放和减少神经生长因子和脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养素释放，达到抑制梗死周边区交感神经轴突再生，减轻交感神经重构，从而减少室性心律失常发生。另一项关于心肌梗死模型鼠注射信号素3A（semaphorin3A，Sema3A）的研究[8]证实，Sema3A是具有神经生长抑制作用的跨膜型或分泌型蛋白质，可避免神经纤维过度生长和局部聚集。研究显示室颤阈值在Sema3A注射组随药物浓度增加而升高，1.0mg/L浓度组相比梗死组明显提高（P＜0.05)。Sema3A注射组GAP43和TH蛋白阳性纤维密度与梗死组差异明显（P＜0.05)，并随药物浓度升高神经纤维密度下降，而Sema3A的分泌降低时，则促使神经纤维修复和再生。研究者认为梗死后梗死周边区Sema3A降低是发生交感神经重构的一个原因。该研究还显示，不同浓度的Sema3A对室颤阈值提升效应存在差异，对梗死后交感神经重构的抑制作用不同。既往研究[9，10]也证实，Sema3A定向沉默或Sema3A超表达，均可能导致神经分布紊乱而引发严重心律失常或心脏性猝死。

2.3 神经纤维增生异常 Wang等[11]结扎大鼠冠状动脉前降支制备心肌梗死模型，研究注射Ghrelin对梗死后模型鼠神经增生的影响。Ghrelin是一种生长激素释放肽受体的内源性配体，可通过抑制梗死后核因子（NF-κB）激活直接阻断心脏神经增生信号通路。该研究显示，与假手术组对比，梗死对照组的NGFmRNA和蛋白表达均明显增加（P＜0.01)，GAP43和TH表达在梗死边缘区的表达明显增加。而Ghrelin干预组可显著降低梗死心肌中NGF含量（P＜0.01)，抑制梗死后交感神经异常增生。Schwenke等[12]也证实Ghrelin可显著抑制交感神经活性，降低血浆去甲肾上腺素水平。Ghrelin不仅能降低梗死后炎症细胞诱导神经生长因子产生，而且可降低神经生长因子的含量，改善心肌梗死后神经重构，降低恶性心律失常发生的易感性。

3 自主神经失调与室性心律失常

3.1 自主神经活性异常 Jardine等[13]通过羊的急性心肌梗死（AMI）模型研究梗死期间交感神经活动和心室颤动的相关性。在记录20只清醒羊发生AMI后最初60 min平均血压、心率、心脏交感神经活动，依据在此期间是否发生心室颤动或室性心动过速，将实验羊分为敏感组和不敏感组（n =10）。研究发现，室性心律失常发生之前，存在心脏交感神经活动显著增加。另一项关于心力衰竭的研究[14]显示，恶性室性心律失常发生之前，自主神经系统的主要改变是交感神经极度活跃。研究证实，发生心力衰竭患者的中枢交感神经传出量增加，血浆去甲肾上腺素水平升高，心脏去甲肾上腺素水平升高（高于正常对照值50倍）。同时交感神经递质（神经肽Y等）也相应增加，这些交感神经递质通过对Ca2+、K+、Cl_离子通道及Ca2+转运体作用，导致心室不应期的变异和心室复极离散度升高，增加了室性心律失常易感作用。大量临床实践表明，β受体阻滞剂已成为治疗心力衰竭的主要方法，并可以抑制交感神经过度活跃降低心脏性猝死的发生率[15-16]。Smith等[17]关于高比例心室异位搏动对交感神经活性影响的研究显示，高比例心室异位搏动促使交感神经活性增强和冠状静脉窦血浆去甲肾上腺素水平增高（P＜0.05)，肌肉中交感神经活性与冠状静脉窦血浆去甲肾上腺素水平变化存在相关性（r=0.72，P＜0.001)。心室异位激动所引发的交感神经兴奋使外周组织和心脏内交感神经活性增强和心室异位搏动增多，常提示引起室性心律失常的基质存在可导致心脏不稳定并可能发生致命性心律失常。

3.2 自主神经功能受损 HeikkiV等[18，19]通过心率变异率（Heart rate variability，HRV）和心率震荡（Heart rate turbulence，HRT）的变化，验证心肌梗死后早期自主神经功能恢复程度与严重心律失常危险存在的相关性。在对心肌梗死后心律失常与危险分层组（Cardiac Arrhythmias and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction， CARISMA）的研究（n =312），评估梗死后自主神经重构的诊断意义。测定梗死早期5～21天左室射血分数（LVEF）≤40%的患者和发生梗死6周的患者，24小时心电图HRV和HRT的变化（ΔHRV和ΔHRT）。对梗死后无创性危险评估组（REFINE）的研究（n =312），也采用了相似测定方法，测定梗死早期2～4周和梗死后10～14周的ΔHRV和ΔHRT。并利用梗死后无创性危险评估组予以验证。对比两项研究发现，CARISMA组自主神经功能恢复缓慢（ΔHRT斜率小于2.0ms/RR间期）者发生持续严重室性心律失常风险升高9.4倍（95%CI:1.2～71.6, P=0.03）。而REFINE组发生致死或濒临致死性事件风险则升高7.0倍（95%CI:1.6～29.6, P=0.009）。两组独立试验分析表明，心肌梗死后晚期检测心脏自主神经功能，比早期检测预测恶性心律失常风险更为准确。梗死后早期心脏自主神经功能恢复减慢，提示存在危及生命的心律失常高风险。梗死后早期HRT不改善与致死或非致死性心律失常事件相关，提示自主神经功能重构可能与严重心律失常事件具有相关性。Bauer等[20]通过窦性HRT和心率减速力（deceleration capacity, DC )对梗死后LVEF＞30%患者进行及死亡风险预测。在2343例心肌梗死患者的24小时Holter记录中，将HRT（slope≤2.5ms/RR和onset≥0%）和DC（≤4.5ms）两项异常患者，定义为严重自主神经功能受损（severe autonomic failure，SAF）和高危人群。主要和次要终点包括前5年全因死亡、心性死亡和心性猝死率。在随访期间181例死亡，120例LVEF≤30%患者死亡39例，2223例LVEF＞30%患者死亡142例。5年死亡率37.9%，逐年死亡率7.8%。在LVEF＞30%并具有SAF的117例高危组中死亡37例，5年死亡率38.6%，逐年死亡率6.1%。具有两项高危因素亚组[LVEF≤30%和（或）SAF患者较单独LVEF≤30%组的死亡风险预测敏感度增加一倍（21.1% vs. 42.1%，P＜0.001），5年死亡率相似（38.2%）。研究认为HRT和DC对梗死后LVEF＞30%并具有SAF的患者死亡风险预测程度与LVEF≤30%者相同。

4 小 结

目前研究已证实，心肌梗死后室性心律失常发生与交感神经过度激活、自主神经功能失调、梗死后交感神经重构、交感神经过度再生易化、交感活性升高等因素相关[21,22]。在临床实践中，心肌梗死发生后若无禁忌症，应早期应用β受体阻滞剂（卡维地洛、美托洛尔等），可抑制交感神经过度活跃，减少致死性心律失常发生，降低心衰患者总死亡率及心脏猝死发生率[23,24]。近年来对部分陈旧性心肌梗死患者采用耐力运动训练方式，可逐步达到增强心脏迷走神经张力并降低β2受体敏感度，可以用于预防室性心律失常发生[25]。交感神经阻滞治疗（如左侧心脏交感神经去除术）适用于β受体阻滞剂禁忌或效果不佳的心肌梗死后患者。去除交感节前神经并破坏突触阻断神经再生，可达到预防或治疗室性心律失常目的[26]。Ghrelin作为一种生长激素释放肽可抑制交感神经活动，一些实验也证实具有可降低梗死后心脏性猝死的效果，但仍需更多实验研究证实。

[1] Ji S,Gupta N,Weiss JN. The heat and its nerves: A nervous bond[J]. Heart Rhythm, 2010,7(4):504-5.

[2] Ieda M,Fukuda K. New aspects for the treatment of cardiac diseases based on the diversity of functional controls on cardiac muscles: the regulatory mechanisms of cardiac in nervation and their critical roles in cardiac performance[J]. J Pharmacol Sci,2009,109(3):348-53.

[3] Zipes DP. Heart-brain interactions in cardiac arrhythmias: role of the autonomic nervous system[J]. Cleve Clin J Med,2008,75(Suppl 2):S94-6.

[4] 郭继鸿. 交感神经重构[J]. 临床心电学杂志,2008,17(4):311-2.

[5] 张丽娉,张澎湃,胡凯,等. 心肌梗死后交感神经分布改变与室性心律失常[J]. 中华心血管病杂志,2010,38(11):1045-7.

[6] 邓开伯. 心脏交感神经重塑与围梗死期心率失常关联[J]. 中国心脏起搏与电生理杂志,2009,23(1):6-7.

[7] 张静,江洪,温华知,等. 卡维地洛对大鼠心肌梗死后心功能和交感神经重构的影响[J]. 中国心脏起搏与电生理杂志,2010,24(6):533-5.

[8] 吴擎,江洪,陆志锋,等. Semaphorin 3A对大鼠慢性心肌梗死周边区交感神经重构影响[J]. 武汉大学医学杂志,2010,31(2):145-8.

[9] 温华知,江洪,鲁志兵,等. 大鼠心肌梗死后梗死周边区Sema3A 的变化及其对心室颤动阈值的影响[J]. 中国心脏起搏与电生理杂志,2009,23(5):430-2.

[10] Idia M,Kanazawa H,Kimura K,et al. Sema3A maintains normal heart rhythm through sympathetic innervation patteming[J]. Nat Med,2007,13(5):604-12.

[11] 王广丽,刘磊,邓笑伟. Ghrelin 调控神经生长因子信号途径介导心肌梗死后神经重构[J]. 中华心律失常杂志,2011,15(2):142-5.

[12] Schwenke DO,Tokudome T,Kishimoto I,et al. Early ghrelin treatment after myocardial infarction prevents an increase in cardiac sympathetic tone and reduces mortality[J]. Endocrinology,2008,149(10):5172.

[13] Jardine DL,Charles CJ,Frampton CM,et al. Cardiac sympathetic nerve activity and ventricular fibrillation during acute myocardial infarction in a conscious sheep model[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293(1):H433-9.

[14] Triposkiadis F,Karayannis G,Giamouzis G,et al. The sympathetic nervous system in heart failure: physiology,pathophysiology and clinical implications[J]. J Am Coll Cardiol,2009,54(19):1747-62.

[15] 侯应龙, Sunny Po. 自主神经系统与室性心律失常[J]. 中国心脏起搏与电生理杂志,2009,23(1):1-5.

[16] Hjalmarson A. Effects of beta blockade on sudden cardiac death during acute myocardial infarction and the post infarction period[J]. Am J Cardiol,1997,80(9B):35J-39J.

[17] Smith ML,Hamden MH,Wasmund SL,et al. High-frequency ventricular ectopy can increase sympathetic neuronal activity in humans[J]. Heart Rhythm,2010,7(4):497-503.

[18] Huikuri HV,Exner DV,Kavanagh KM,et al. Attenuated recovery of heart rate turbulence early after myocardial infarction identifies patients at high risk for fatal or near fatal arrhythmic events[J]. Heart Rhythm,2010,7(1):229-35.

[19] Huikuri HV,Raatikainen MJP,Moerch-Joergensen R,et al. Prediction of fatal or near fatal cardiac arrhythmia events in patients with depressed left ventricular function after an acute myocardial infarction.Results of the Cardiac Arrhythmias and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction(CARISMA) Study[J]. Eur Heart J,2009,30(6):689-98.

[20] Bauer A,Barthel P,Schneider R,et al. Improved Stratification of Autonomic Regulation for risk prediction in post-infarction patients with preserved left ventricular function(ISAR-Risk)[J]. Eur Heart J,2009,30(5):576-83.

[21] 毛俊,刘兴鹏,Sunny PO. 心脏自主神经重构与心肌梗死后室性心律失常[J]. 心血管病学进展,2011,32(3):171-5.

[22] 王晓明,石红玲,崔吉君. 急性心肌梗死并发心律失常[J]. 中国循证心血管医学杂志,20113(4):249-251.

[23] Poole-Wilson PA,Swedberg K,Cleland JG,et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial(COMET): randomised controlled trial[J]. Lancet,2003,362(9377):7-13.

[24] Darqie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial[J]. Lancet,2001,357(9266):1385-90.

[25] Billman GE. Cardiac autonomic neural remodeling and susceptibility to sudden cardiac death: effect of endurance exercise training[J]. Am J Physiol Heart Cire Physiol,2009,297(4):H1171-H1193.

[26] Bourke T,Vaseqhi M,Michowitz Y,et al. Neuraxial modulation for refractory ventricular arrhythmias: Value of thoracic epidural anesthesia and surgical left cardiac sympathetic denervation[J]. Circulation,2010,121(21):2255-62.