Polypill临床研究进展与应用前景

姚薇，万征

Polypill是多种药物组成的固定复方片剂，其优点是能够同时降胆固醇、降血压、减少心血管疾病和卒中风险。因此，它已不同于以往“复方药片”的概念。新近研究均表明由多成分组成的Polypill可降低约60%心血管疾病及40%脑卒中发生率[1]，提高患者接受治疗的依从性[2]，为现代心血管疾病防治提供了新模式。

1 Polypill的由来

由于血压和血脂水平与心血管疾病的发生风险线性相关，即在一定范围内，血压或血脂水平越低，发生心血管病的风险就越低。因此对于存在心血管病危险因素的无症状人群或心血管患者往往需要服用多种药物控制血压、血脂，以降低心血管病风险，不仅加重患者的经济负担，而且患者依从性差，易导致治疗失败。因此，人们设想用一片药来同时达到降压、降脂、改善心血管病预后的目的。

2002年，Yusurf在《柳叶刀》（Lancet）中首次提出用一种组合药片来预防心血管病以便患者服用的观点[3]。次年，Wald和Law在《英国医学杂志》（British Medical Journal）中详述了用“Polypill”防治心血管病的设想，提出将阿司匹林（75mg）、阿托伐他汀（10mg）或辛伐他汀（40mg）、三种降压药（噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂即ACEI，药物剂量都是常规用量的一半）和叶酸（0.8mg）做成固定复方制剂应用，经计算可预防88%心肌梗死和80%脑卒中风险，且安全性良好[4]。他们建议已患心血管病患者和年龄55岁以上的人群都应服用，且在开始治疗之前及治疗过程中均无须测定血压和血脂等高危人群。该设想的新意是完全不限于只针对高血压和高血脂，对血压和血脂正常，但年龄属于心血管病高危人群的个体均进行干预。

2 Polypill的争议

自从Polypill的概念提出后，对于Polypill价值一直存在不同意见。

支持者认为，超过一定年龄之后，每个人患心血管病危险都会增高，对于总体心血管病危险升高的患者，即使血压和血脂水平不高，也需要进行降压和降脂治疗[5,6]。然而，实际上这些药物都未得到有效的临床应用，其中对多种药物处方的依从性差是最大障碍。Polypill最大的好处是使治疗简单化，不仅能解决依从性差、药物处方不合理、药费贵等诸多问题，还有助于降低个体发生心血管疾病的整体风险[7,8]。

反对者则认为，在临床实践中，医师和患者对Polypill的接受程度可能并不高，尤其当患者对药物中某一组分不耐受时[9]。例如，如果Polypill中的阿司匹林可能会导致消化道不良反应，β受体阻滞剂可能加重哮喘患者不适，ACEI可能导致咳嗽等。再者，目前对于Polypill的疗效、安全性、服药依从性及经济学特性等尚缺少大型临床试验证据，大力推崇未免为时过早。另有学者认为，心血管病基本的一级预防应以改善生活方式的主动预防措施为主，如合理膳食、体育锻炼等，而Polypill属于消极被动的方法，而且若不加鉴别地在所有55岁以上的人群都推广Polypill使用，将会“制造”出更多的患者，造成医疗过度[10]；对于心血管病高危的患者治疗应该个体化，用一片药解决所有患者的问题在理论和实践上未必可行。

3 Polypill的研究进展

虽然目前对Polypill有诸多争议，但是研究者们并没有放慢临床试验的脚步。目前已经完成了6项心血管病一级预防研究，最重要的是2009年4月Yusurf在《柳叶刀》杂志发表的TIPS 研究[1]，该研究首次对中老年健康人群使用Polypill的耐受性和该药对心血管的影响进行了随机双盲临床试验。该试验在印度入选2053例无心血管病、但具有一项心血管病危险因素的受试者。研究发现，Polypill组（阿司匹林100mg、辛伐他汀20mg、氢氯噻嗪12.5mg、阿替洛尔50mg和雷米普利5mg）可降低收缩压（SBP）7.4mmHg、舒张压（DBP）5.6mmHg、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）0.7mmol/L；同时降低62%心血管病和42%脑卒中发生风险，且耐受性良好。因各种原因停用Polypill的比例与单药接近，咳嗽、低血压、高血钾及血肌酐升高等不良事件发生比例，无明显增加。此后，Malekzadeh等[11]在伊朗进行的另一项随机双盲安慰剂对照研究表明，Polypill组（阿司匹林80mg、阿托伐他汀20mg、依那普利2.5mg和氢氯噻嗪12.5mg）和安慰剂组相比，降低SBP 5mmHg、LDL-C 0.46mmol/L，经计算降低34%心血管病和21%缺血性脑卒中发生风险。Polypill组和安慰剂组的试验脱落率和不良事件发生率相似，随访期间Polypill组绝大多数受试者表示无不适。以上研究证明，过去对于活性成分越多，不良反应越多，耐受性越差的推断是不正确的。不过值得注意的是，以上两个研究入选的都是心血管病低危患者，因此对降压和降脂治疗的耐受性较好。

对于心血管病中、高危风险的患者，应用Polypill效果及耐受性如何？2011年5月，一项含有4种成分复方制剂的随机安慰剂对照临床试验公布，再次引发了人们对于Polypill的关注。该试验是首次国际性研究，共入选了包括美国、英国、澳大利亚等在内的7个国家的378名受试者，纳入标准为5年Framingham心血管病发生风险至少为7.5%[12]。研究结果显示，Polypill组（阿司匹林75mg、辛伐他汀20mg、赖诺普利10mg和氢氯噻嗪12.5mg）降低SBP 9.9mmHg、LDL-C 0.8mmol/L，经计算可降低60%心血管病、62%缺血性脑卒中和18%出血性脑卒中发生风险，因为不良反应而停用Polypill比例和安慰剂相似，且大部分不良反应发生在试验早期[13]。同年，另一项在斯里兰卡进行的试验结果发表，该研究入选10年心血管病发生风险大于20%的患者，结果表明Polypill组（阿司匹林75mg、辛伐他汀20mg、赖诺普利10mg和氢氯噻嗪12.5mg）降低SBP、总胆固醇与心血管事件风险以及对血肌酐和血钾的影响和常规治疗相比均无差异[14]，Polypill组脱落率仅6%，患者耐受性良好。以上研究表明，Polypill对于中、高危的患者同样能够降低心血管风险和脑卒中风险，且患者耐受性良好。

2012年又有几项最新临床试验结果公布。Wald[15]等进行的随机双盲安慰剂对照交叉试验，共纳入印度86例50岁以上无心血管疾病的人群，结果表明Polypill组（辛伐他汀40mg、氨氯地平2.5mg、氯沙坦 25mg和氢氯噻嗪12.5mg）可降低SBP 17.9mmHg、DBP 9.8mmHg、LDL-C 1.4mmol/L，经计算可降低72%心血管病和64%缺血性脑卒中发生风险，安全性和依从性方面与安慰剂组比较均无差异。该研究指出，即使没有高血压和高脂血症等危险因素，50岁以上的人群服用Polypill也是安全有效的。另一项由David及Wald等[2]进行的试验，共纳入269名55岁以上的受试者，平均随访20个月，研究结果表明服用Polypill组（辛伐他汀40mg、氨氯地平2.5mg、赖诺普利5mg或坎地沙坦 4mg、苄氟噻嗪1.25mg和叶酸0.8mg）安全性及依从性良好，且在开始治疗之前及治疗过程中均无须监测血压和血脂水平。由Yusuf公布的TIPS-2（Indian Polycap Trial-2）研究[16]共纳入印度518例40岁以上患有血管疾病或糖尿病的患者（有或无高血压），研究结果表明每日服用2片Polypill（阿司匹林100mg、辛伐他汀20mg、氢氯噻嗪12.5mg、阿替洛尔50mg和雷米普利5mg）与服用1片Polypill相比，可进一步降低SBP 2.8mmHg、DBP 1.7mmHg，且耐受性良好。该试验说明，Polypill剂量加倍可增加患者获益，同时无严重不良反应。这两个试验结果再次验证了Polypill有效性和安全性。

但既往试验多存在病例数偏少、观察时间短等缺陷。因此，学者们又进行了大规模、长随访年限的临床试验。包括：①TIPS-3（Indian Polycap Trial-3）研究[17]，预计入选5500例受试者，入选标准是男性55岁以上或女性60岁以上，无心血管疾病或中风病史，于2011年在10个国家开始，预期随访5年，观察终点为主要心血管事件；②HOPE-3（Heart Outcomes Prevention Evaluation）研究[18]，入选受试者12500人，在22个国家进行，入选标准是男性55岁以上及女性65岁以上，至少具有一项心血管病危险因素，或女性年龄60岁以上且具有至少两项心血管病危险因素，观察终点为主要心血管事件。该研究于2010年开始，预期研究时间为5年；③Kanyini-GAP研究[19]，于2010年在澳大利亚开始，共纳入有动脉血栓病史或5年心血管风险大于15%的高危患者[20]1000人，随机分为Polypill组和常规治疗组，观察18个月，旨在明确心血管风险降低程度、药物依从性、不良事件发生情况和经济学效益等问题；④FOCUS研究[21,22]，在欧洲纳入1340名40岁以上心肌梗死后患者，主要观察Polypill的依从性、有效性和安全性，研究于2012年开始，观察18个月。我们有理由期待上述研究将为Polypill的应用提供更多的证据。

4 Polypill面临的问题

目前Polypill在临床应用有诸多问题需要回答和解决。

首先是目标人群的确定。目前很多学者认为最好先将其作为心血管病二级预防措施，如果Polypill的目标人群定义为某个年龄段的全人群，这将导致医疗过度或医疗不足，不仅违背了个体化治疗原则，还会造成医疗资源浪费。另外少数学者认为Polypill可以用于心血管疾病的一级预防，Yusuf在2011年欧洲心脏病学会年会（ESC）会议上报道，TIPS-3试验将对Polypill应用于心血管疾病一级预防的理念进行全面检验。目前看来Polypill可能更适用于心血管病二级预防和一些心血管病中高危人群的一级预防[23]。心血管疾病一级和（或）二级预防的目标人群界定应依照心血管疾病危险因素评分方法，兼具科学性与实用性，以便于临床应用和推广。

其次是有效成分的确定。虽然最初提出的Polypill含有6种组分，但许多学者认为Polypill包含3或4种组分即可，因为包含组分越多，发生不良反应的可能性也越大，越不利于医生根据患者具体情况来调整药物。Wald和Law最初提出的Polypill包括阿司匹林和叶酸，然而目前临床试验结果未显示叶酸能预防心血管事件，低剂量阿司匹林在二级预防中可获益，但在一级预防中的作用并不明确，还可能增加出血风险[24]。所以目前虽然进行了很多临床试验，但Polypill组分还未最终确定。在确定Polypill的有效组分时，除了要考虑药物之间的相互作用外，还要考虑临床效果、生产工艺、商业利益和医学经济学效益等。最终复方制剂成分的确定需实现临床疗效、制作工艺、经济效益等诸多利益的最大化，故2～3种成分的Polypill可能更合理。

再次，复方制剂中每种成分药物的含量都偏低，对高血压和（或）高脂血症患者，单用Polypill降压和（或）降脂治疗可能无法达标；而此时若将Polypill加量，其他成分剂量都会加倍，可能会造成其他不良反应；但若另加用其他药物，又有违Polypill服用简便的初衷。所以未来Polypill的研发能需要考虑多种不同组分及剂量，从而满足提高患者依从性同时兼顾个体化治疗的需要。

5 Polypill的中国之路

目前，我国心脑血管病发病率已跃居各种疾病的首位，患病人数超过2.7亿人，每年死于心脑血管疾病近300万人。国内心血管病治疗同样面临患者依从性差和费用高两大挑战，因此Polypill的研发对发展中国家心脑血管病防控具有更重要意义。组分选择上应考虑以下几点：我国降压药的临床使用以钙通道阻滞剂最为广泛，有较好疗效和安全性；我国人群食盐摄入量偏高，氢氯噻嗪能够减轻钠水潴留和改善血管弹性；阿司匹林作为一级预防仍有争议，需要慎重考虑不良反应和安全性；由于20%～30%的人群应用ACEI类药物会出现咳嗽症状，所以可考虑用ARB代替。Polypill的临床疗效应是主要观察终点，例如血压、血脂、心血管风险、依从性和安全性等，同时应考虑危险因素评价方法的使用。但长期心血管预后的研究，需耗费大量的时间和资源，这和我国心血管多重危险因素控制的严峻形势不符，做上市后继续临床观察可能更恰当。

6 展望

Polypill的研发是一个系统工程，需要发挥政府主导作用、多方参与产生共识、形成合力、共同推动；有必要进行阶段性讨论、修订和逐步推进，最终达成合乎临床需要的片剂。对于Polypill在真实临床实践的效果，尚待更多的临床试验证实Polypill的有效性、可行性及确定目标人群，以真正促进Polypill的长期发展和应用。

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