CD105在肿瘤抗血管治疗中的研究与进展

袁玉国， 姚计方

肿瘤已成为人类死亡的主要原因之一，其发生、发展与遗传、环境等多种因素有关，其中转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一，而肿瘤新生血管对肿瘤的生长及转移具有重要作用，并为肿瘤组织的新陈代谢提供必需的营养来源和转移途径。研究发现，肿瘤血管形成是一个极其复杂的过程，受多种因子的共同调节[1]，其中CD105在新生血管的形成中起着重要的作用。既然CD105作为肿瘤新生血管内皮细胞增殖的主要标志物之一，就可通过测定CD105-MVD来观察肿瘤的发展程度。

1 CD105的发现

Quackenbush等[2]在1985年首次检出膜抗原Endoglin(为细胞膜糖蛋白，通过调节细胞对转化生长因子的反应，参与血管发育和重塑)，其主要定位于各组织新生血管内皮细胞(EC) 上。后来Gougos等[3-4]对该膜抗原进一步研究发现其可成为新生血管内皮细胞的一种新标记，且对新生血管内皮细胞的功能有重要作用。在1993 年第五届“人类白细胞分化抗原国际协作组会议”上，将来自不同实验室的用来测定Endoglin 的单克隆抗体归为一个分化群(cluster of differentiation, CD)， 编号为105，即命名为CD105。CD105在肿瘤新生血管内皮细胞和肿瘤组织边缘部分的血管内皮细胞中高度表达，可成为抑制肿瘤血管生成以治疗肿瘤的理想分子靶位[5]。

2 CD105结构及功能

CD105含有633个氨基酸，相对分子质量约为68 051，是一种与增殖相关的并可被缺氧诱导的蛋白，其胞膜外部分含有561个氨基酸，跨膜区域含有25个氨基酸，胞膜内部分含有47个氨基酸，构成CD105的尾部。在CD105的细胞外部分，有4个潜在的糖基化位点，分别是第63位、96位、109位和282位氨基酸残基。这些糖基化位点可以被N-糖苷酶或内糖苷酶F修饰，因此证明这些位点具备功能。

CD105的功能与转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)及其受体密切相关。TGF-β抑制新生血管内皮细胞增生、迁徙和形成微血管，而CD105可抵抗TGF-β的这些功能，从而促进血管增生[6]。CD105在血管生成过程中受不同的环境因素和细胞素的调节，缺氧及TGF-β1可以上调CD105蛋白及转录水平的表达，肿瘤坏死因子则抑制CD105蛋白水平的表达[7]。尽管CD105的功能还不完全清楚，但许多研究已证明其参与了血管的生长发育过程，在血管发生、发育及维持血管完整性方面发挥着重要作用，并与肿瘤的生长、扩散及转移有关。

3 CD105与肿瘤的诊断和治疗

CD105标记的微血管密度是一个良好的预后指标，微血管密度计数常常和生存率成反比，故可能成为肿瘤诊断、发生发展及其预后的新指标。CD105与以往泛血管内皮标记因子相比，是一种较佳的新生血管生成标志，可以作为衡量血管内皮细胞增殖状态的指标因子之一。以CD105为靶分子判断恶性肿瘤发生发展与研究肿瘤预后也可望成为一种有前景的方法。目前有多项研究表明，CD105在肿瘤新生血管的诊断、治疗等过程中起着重要的作用。

3.1 CD105与肿瘤新生血管的关系 新生血管的形成和生长是肿瘤生长和转移的重要基础。新生血管的形成包括形成前期及形成期两个阶段，在新生血管形成前期，肿瘤的血管新生能力不足，仅通过单纯弥散作用同周围组织进行营养及代谢产物的交换，随着肿瘤体积的增大和肿瘤数目的增多，单纯扩散已不能为肿瘤提供充足的营养，从而不能满足肿瘤的新陈代谢，如果没有新生的血管为其供应营养，肿瘤在达到1～2 mm 直径或厚度后将不再增大。在新生血管形成期，在肿瘤细胞释放的各种肿瘤血管新生因子的诱导下，肿瘤新生血管形成，进入迅速生长阶段，进而发生扩散转移。肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤的生长转移密切相关， 因此，一种可靠的肿瘤新生血管标志物将为临床的诊断、治疗及预后的判断提供重要的参考信息。CD105与以往泛血管内皮标记因子相比，是一种较佳的新生血管生成标志物，根据CD105的染色评估微血管密度的方法是目前公认的肿瘤血管生成的量化标准的方法，其标记的微血管密度(microvessel density, MVD)是大多数肿瘤患者生存的预后因素之一。Medetoglu等[8]研究认为MVD 的数目和生存率成反比，可做为肿瘤诊断、发生发展、治疗及预后的新指标。

3.2 CD105与肿瘤的诊断 CD105在新生的新生血管内皮细胞中高度表达，且与血管形成又有较大关系，这些都提示了CD105在肿瘤的诊断中起了重要的作用。Mineo等[9]对51例(男42例，女9例，平均年龄62.3岁，手术切除病理分期ⅡA 8例和ⅠB 43例)非小细胞肺癌(肺叶切除35例，全肺切除16例)患者进行了回顾性分析：CD105在新生血管内皮细胞中表达显著增高(P<0.0001)，并和肿瘤血管侵犯(P=0.04)相关，表明CD105和肺癌新生血管转移存在着明显的关系，可作为新生血管的标记物用于抗肿瘤血管形成的研究和治疗。蒋雪峰等[10]采用免疫组织化学方法对21例胶质瘤组织标本中不同形态的血管CD105蛋白表达情况和MVD及肿瘤临床病理分级的关系进行了研究，结果显示CD105蛋白高表达于新生小血管，较大血管不表达或弱表达。随病理分级提高逐渐增高(r=0.834，P<0.01)，且不同级别胶质瘤间差异显著(P<0.01)。表明胶质瘤组织中CD105-MVD可作为判断胶质瘤恶性程度、预后不良的重要指标。李清明等[11]对40例喉癌组织中和正常组织中的CD105进行了对比研究，发现CD105标记的MVD[(14.90±7.40)条/0.5 mm2]显著高于正常组织[(00.00±0.00)条/0.5 mm2]，Ⅲ、Ⅳ期喉癌组织的MVD[(27.15±9.36)条/0.5 mm2]显著高于Ⅰ、Ⅱ期[(9.52±7.28)条/0.5 mm2]，颈淋巴结转移组平均MVD[(27.24±8.12)条/0.5 mm2]显著高于无淋巴结转移组[(8.04±7.25)条/0.5 mm2]，复发组MVD[(26.34±8.21)条/0.5 mm2]显著高于未复发组[(13.62±7.11)条/0.5 mm2]，均P<0.05。由此得出了CD105所标记的MVD可作为预测喉癌患者复发转移及评估预后的重要独立指标的结论。以上实验结果说明了CD105作为肿瘤复发、转移及预后的重要标记，另也有文献证明CD105也可作为食管癌[12]、乳腺癌[13]、肝癌[14]等肿瘤诊断和预后的重要标记。

3.3 CD105及抗血管药物在肿瘤中的治疗 肿瘤生长或扩散、转移必须借助于一定的途径，新生血管便是其重要途径之一，所以抑制肿瘤新生血管的形成和生长对于肿瘤的治疗就具有较重要的意义，也是肿瘤治疗的最佳方法之一。目前一些研究[15-17]已通过超声、磁共振、电子计算机断层扫描、正电子发射、红外荧光成像、CD105分子的断层成像等非介入肿瘤新生血管成像方式实现了非侵入性的CD105表达成像，为肿瘤患者的进一步治疗提供了良好的基础。自1971年抗血管理论在美国提出以后，抗血管治疗一直以来就是抗肿瘤治疗的热点和难点。经过40余年的研究，虽然和理想的抗血管药物还有一定的差距，但也取得了一些成绩。 2004年2月26日美国FDA批准了一种单克隆抗体抗人血管内皮生长因子-贝伐单抗(商品名Avastin，中文名阿瓦斯丁)作为结肠癌和肺癌第二线治疗药物。是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物。临床试验已证明贝伐单抗对治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌具有更高的疾病控制率[18]。与CD105相关的抗血管药物研究并不成熟，Wood等[19]的研究在单克隆抗体治疗以及CD105的预防接种获得了一些成功，两种靶向疫苗LLO-CD105A和LM-LLO-CD105B抑制新生血管形成，对原发性和转移性乳腺癌的治疗产生了有效免疫反应。Seon等[5]把CD105作为一个目标VTAT，已经进行第一阶段的临床试验，并初步证明CD105 单克隆抗体表现出持续的抗肿瘤功效及抗转移特性，并没有显示出明显的副作用。相信随着进一步研究，抗CD105靶向血管治疗作为一种新型抗肿瘤治疗方法，将会取得更大的进展。

4 展望

抑制肿瘤新生血管形成作为一种崭新的抗癌战略， 是通过直接或间接切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迁移通道以发挥抗癌效应，其研究成果对拓展恶性肿瘤治疗新途径具有极为重要的理论与临床价值。如果找到一个合适的血管标志物，在肿瘤治疗过程中，血管靶向抗血管生成治疗(VTAT)将比传统的肿瘤靶向治疗更具优越性。推测CD105作为新生血管较具特异性的标志物，将可成为抑制肿瘤血管生成治疗的理想靶点，在恶性肿瘤的诊断、治疗、预后中将可能发挥重要的作用。

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