周围神经瘢痕研究进展*

刘华蔚 胡 敏

周围神经的断裂性损伤、压迫性损伤及手术解剖性损伤，均会破坏神经的正常结构，导致周围神经瘢痕的产生。如瘢痕过度增生，则会妨碍神经轴突的再生，影响神经功能。本文就周围神经瘢痕形成的机制以及对周围神经瘢痕进行干预性治疗的方法进行综述，旨在提高对周围神经损伤综合治疗的认识，为促进周围神经损伤后修复再生提供参考和依据。

1.周围神经瘢痕的形成机制

周围神经瘢痕根据瘢痕组织来源可分为神经内瘢痕和神经周瘢痕。其中神经内瘢痕由神经外膜、束膜、内膜等神经支持结构增生所形成，神经周瘢痕由神经周围的结缔组织增生形成。

1.1局部组织病理学变化 神经内瘢痕：神经横断伤后发生快速、严重的创伤性反应,随后神经损伤处近端几个朗飞氏结和远端神经纤维发生瓦勒变性，轴突通过“出芽”的方式生长并通过由雪旺细胞组成的细胞桥；而神经外膜、束膜、内膜等神经支持结构则通过肉芽组织的增生，溶解、吸收损伤局部的坏死组织及其他异物，并填补组织空缺，以后肉芽组织转化为以胶原纤维为主的瘢痕组织，完成瘢痕修复过程。当周围神经受到长时间压迫时，神经的血运中断，受压区的神经纤维郎飞氏结重叠，结节间稀疏、消失或间隙变长，神经外膜及束膜进行性增厚，瘫痕组织形成。

神经周瘢痕：神经断裂性的损伤，手术解剖性损伤及周围神经压迫性损伤时必然伴有神经周围组织的损伤，这些邻近组织的创伤性反应，会导致局部炎性细胞聚集及肉芽组织增生，进而形成瘢痕组织。值得说明的是，神经断裂性损伤吻合口处修复过程中既有神经内瘢痕形成，也有神经周瘢痕参与。

1.2局部微环境的变化 对周围神经瘢痕形成机制的研究已经发展到细胞及分子生物学的层面上。在其形成的微环境中，涉及局部微循环、细胞、胞外基质(ex tracellular matrix，ECM)以及相关因子等多种因素，是多个环节间相互作用和相互调节的复杂过程。

1.2.1局部微循环改变 周围神经损伤时，因神经断裂、受压或解剖性损伤等原因造成神经外膜微血管血流中断及轴浆运输受阻，血-神经屏障的结构和功能破坏，神经干内血管的渗透性改变，束膜通透性增加，引起神经内膜束间发生水肿，局部神经纤维发生脱髓鞘改变，束间结缔组织增生，瘢痕组织形成。

1.2.2成纤维细胞活化 成纤维细胞是细胞外基质的主要产生细胞，是产生瘢痕的主体细胞。正常情况下处于静息状态，外界损伤等刺激可使其活化并大量增殖，产生大量的胶原蛋白，使包括I，III型胶原为主的细胞外基质成分在组织中大量增殖，难以被机体吸收，导致瘢痕的产生。

1.2.3细胞外基质的转换失衡

ECM的量是由合成和降解两个代谢过程调控的，合成与降解的平衡是决定集聚和瘢痕形成的重要因素。病理条件下，细胞外基质合成增加和(或)降解减少引起转换失衡，使ECM过度集聚，导致瘢痕形成。瘢痕的形成与成纤维细胞的合成功能活跃，大量合成胶原、纤维连接蛋白(fibronectin，FN)等基质有关，但也可能与基质降解(胶原酶作用)控制不当有关。一些研究结果证明，ECM蛋白降解酶活性受到抑制是引起ECM成分在组织内不断沉积，从而导致瘢痕形成的又一重要机制[1]。ECM降解机制的研究还可能为周围神经瘢痕的治疗和逆转开辟新的途径。

1.2.4细胞因子调控失调

胶原的合成与降解是一个复杂的动态过程，既需要各种相关蛋白酶的参与，也需要细胞因子通过多个环节进行调节。细胞因子在正常情况下处于相对的平衡状态，在创伤修复过程中，进行异常表达。较为典型的负向调节细胞因子有表皮生长因子(epidermal grow th factor，EGF)，血小板源性生长因子(Platelet derived grow th factor，PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast grow th factor，bFGF)，均对胶原纤维的增殖具有强烈的抑制作用。EGF和bFGF可减少增生性瘢痕组织中胶原蛋白合成,bFGF还可使内皮细胞的纤维蛋白溶酶原激活剂和胶原酶合成增加，以减少胶原蛋白的过度沉积。大量的研究发现，最重要的致纤维化的细胞因子是转化因子β(transform ing grow th factor-β，TGF-β)，它可以激活成纤维细胞使其不受生长因子的调控而发生难以控制的增殖，同时抑制细胞外基质的降解，并促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致基质过度沉积，瘢痕过度增生[2]。

2.减少周围神经瘢痕的方法

2.1物理干预

2.1.1神经内瘢痕 显微外科技术的发展使损伤的周围神经可通过精细的手术方法修复。缝合形成的腔室是为了尽量减少外界因素的影响，从而确保神经再生为细胞及神经组织因素所支配。缝合本身会导致机体的排斥反应，神经内瘢痕是由于拙劣的外膜缝合所致[3]。众多学者尝试改进神经显微吻合技术，以达到较少周围神经瘢痕，促进神经功能恢复的目的。Siem ionow应用改良神经外膜袖套缝合法修复周围神经横断性损伤，研究证实其能够提供更好的神经干缝合，引导神经纤维束到达终末功能器官而不是到达异常增生的纤维组织中[4]。

纤维蛋白凝胶做为一种封闭剂能够使轴突长过神经断端。在吻合口处应用纤维蛋白凝胶能减少局部的炎症反应并避免缝合导致的肉芽肿的形成[5]。

激光焊接技术同样能够避免神经修复处的机体排斥反应，CO2激光因其较弱的组织穿透力和较小的作用范围而被应用。有实验证实低能的CO2激光焊接其神经修复效果优于纤维蛋白凝胶和显微外科技术[6]。CO2激光能减少神经内瘢痕的形成，这可能与手术对神经断端损伤较小有关。然而，有报道指出CO2激光焊接在修复的早期其神经强度弱于显微外科吻合技术[7]。

显微外科吻合技术已逐渐成熟，显微吻合神经外膜、神经束膜等方法已广泛应用于临床，并取得了良好的临床修复效果。纤维蛋白凝胶已有部分学者对其进行了临床应用，Bacciu等将纤维蛋白凝胶用于面神经修复，并与神经显微吻合组对照，术后随访1年后发现两组病例神经功能恢复无统计学意义。纤维蛋白凝胶手术方式简单、快捷，对神经损伤小，具有临床推广应用的可能[8]。

2.1.2神经周瘢痕 目前众多学者采用自体组织瓣[9，10]或人工合成材料等包裹周围神经，形成天然或者人工屏障以减少神经周瘢痕的形成。

Magill等用羧甲基纤维素膜包裹、覆盖大鼠坐骨神经损伤段，术后检测发现实验组较自体神经对照组神经周瘢痕减少，证实羧甲基纤维素膜可通过物理屏障的方式减少神经周瘢痕的产生[11]。

尹万乐等将生物可吸收医用膜包裹于周围神经吻合口处，用于预防周围神经术后粘连，术后随访6个月到3年，神经恢复优良率达88.9%，达到了预防神经瘢痕促进神经再生的目的[12]。

2.2药物干预 对于周围神经瘢痕形成的干预性治疗已经有了初步的实验证据，即通过有效的干预治疗，能够减少周围神经瘢痕的产生，促进周围神经再生，这已成为物理干预的一种有效补充。目前大部分的抑制神经瘢痕药物均处于实验阶段，暂时还未应用于临床。

2.2.1抑制神经内瘢痕药物 TGF-β是反映胶原纤维变性程度的重要因子。TGF-β1和TGF-β2可以促进瘢痕增生，而TGF-β3高表达、TGF-β1、TGF-β2的低表达是胎儿早期无瘢痕愈合的内在机制。有学者将TGF-β抑制剂甘露糖-6-磷酸(M 6P)600mmol作用于大鼠坐骨神经损伤部位，结果6周时神经功能恢复优于对照组，神经内瘢痕明显减少[13]。然而，A tkins等的实验结果显示TGF-β1和TGF-β2抗体能抑制神经再生，他怀疑抗体可能会抑制机体部分先天性的对神经损伤修复作用，而单独应用TGF-β3并没有减少神经瘢痕和促进神经再生[14]。

纤溶酶原活化因子(tissue p lasm inogen activator，tPA)可催化纤溶酶原向纤溶酶的转化，后者可降解大量的组织蛋白，并将无活性的胶原酶原转变成有活性的胶原酶，从而降解胶原类基质。tPA在坐骨神经损伤后感觉神经元及雪旺氏细胞处被快速诱导，在神经挤压伤处应用tPA可以增加巨噬细胞的数量和间质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)的表达，最终可以使瘢痕减少，并逐渐清除髓鞘及脂质碎屑[15]。

软骨素酶，可以降解基质中的硫酸软骨素蛋白多糖(CSPG)，而CSPG不利于轴突的生长。Neubauer等利用通过软骨素酶处理的脱细胞神经修复大鼠坐骨神经缺损，发现其可有效地减少神经内瘢痕，促进轴突再生，并可增加脱细胞神经修复的有效长度[16]。

退黑激素由松果体产生，与生理周期有关,具有免疫促进、抗氧化、肿瘤抑制的作用，在动物实验中可以抑制皮肤及周围神经瘢痕。A tik等在大鼠腹腔内连续注射退黑激素21天，结果坐骨神经周及神经内的瘢痕比对照组大鼠均明显减少，但其剂量远高于生理剂量[17]。

白介素-10(IL-10)作为一种强有力的抗炎因子，在周围神经损伤后由施旺细胞合成，可侵入巨噬细胞。A tkins等实验证实小剂量注射IL-10(125 ng)能减少神经内瘢痕和促进神经再生[18]。

2.2.2抑制神经周瘢痕药物 肾上腺皮质激素是天然的抗瘢痕试剂，它可下调成纤维细胞合成胶原的能力，可能通过调节TGF-β的表达从而抑制瘢痕的形成[19]。抗术后粘连凝胶(ADCON-T/N)，内含皮质激素和半合成蛋白多糖，是美国唯一应用于临床的抗瘢痕制剂，但其主要作用于减少神经周瘢痕而不是神经内瘢痕[20]。

透明质酸(hyaluronic acid，HA)是细胞外基质重要成分之一，目前认为高浓度的HA主要通过抑制急性炎症的发生发展，抑制淋巴细胞的增殖、趋化，减少粒细胞、巨噬细胞吞噬作用，促进Ⅲ型胶原纤维的形成，使胶原纤维形成正常的网状排列从而抑制瘢痕形成。Park[21]和Sm it X[22]等将透明质酸凝胶应用于鼠坐骨神经损伤处，对坐骨神经与周围组织粘连程度及神经瘢痕进行定量分析，发现透明质酸可明显减少神经外膜与周围组织的粘连和神经周瘢痕的产生。

人羊水内含大量神经生长因子：神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子(IGF),成纤维细胞生长因子(FGF)；细胞外大分子：层粘连蛋白、纤维结合蛋白；大量高浓度透明质酸及其活化因子。Ozgenel认为人羊水可减少周围神经瘢痕，并认为透明质酸及其刺激因子是主要成分[23]。

钙离子通道阻滞剂通过对成纤维细胞钙代谢的影响，干扰细胞钙离子的内流过程，抑制了增生性瘢痕中成纤维细胞的增殖、胶原基因的表达，减少成纤维细胞的胶原合成，进而发挥抑制瘢痕增生的作用[24]。

阿霉素，广谱抗肿瘤药，对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用。其作用机理主要是其嵌入DNA而抑制核酸的合成。A lbay rak等将浸有阿霉素的棉纱包裹大鼠坐骨神经摩擦伤处5分钟，12周后发现坐骨神经外膜的瘢痕及粘连明显少于对照组[25]。

抑肽酶可抑制局部白细胞聚集和肉芽肿形成，实验证实其能减少周围神经瘢痕但不能促进神经再生[26]。

胞磷胆碱，作为一种B族维生素衍生物，可以促进周围神经膜的合成，减少神经周围瘢痕，促进神经功能的恢复。其抗瘢痕作用机制尚不清楚，可能与其含有胆碱有关[27]。

2.3其他

有学者发现在术后24h给予一次剂量700 cGy能减少神经外膜纤维组织的增生。同时，在此低剂量下不会导致神经内的纤维变性，并可能会促进周围神经的再生[28、29]。

细胞和分子生物学等研究手段的应用，针对某些器官纤维化的治疗已经取得了长足进步，而在周围神经科学领域，创伤后吻合口局部瘢痕的生成及其随后发生的组织纤维化严重影响了神经轴突传导功能的恢复，瘢痕的形成极大地制约了周围神经修复后的疗效。显微外科技术及物理屏障的应用虽然为周围神经再生提供了良好的条件，但仍无法阻止局部瘢痕的形成。周围神经局部瘢痕抑制试剂的研究尚处于动物试验阶段，但已证实其对瘢痕抑制具有的良好效果。相信随着显微外科技术的发展及周围神经瘢痕形成机制及其抑制试剂的研究深入，运用显微外科技术辅助局部瘢痕抑制试剂，将会有效地减少周围神经瘢痕的形成，促进周围神经的再生及功能恢复。

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