脉络学说为指导，基于外膜滋养血管探讨动脉粥样硬化发病机制

脉络学说为指导，基于外膜滋养血管探讨动脉粥样硬化发病机制

刘美之1郎艳松1，2贾振华3,4

(河北以岭医药研究院，河北石家庄050035)

关键词〔〕脉络学说；外膜；滋养血管；动脉粥样硬化

中图分类号〔〕R-1〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”计划)资助项目(No.2012CB518606)

1河北医科大学2国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)

3河北省络病重点实验室

4河北医科大学附属以岭医院心血管科国家中医药管理局中医络病学重点学科

第一作者：刘美元(1983-)，女，博士，主要从事心脑血管病研究。

动脉粥样硬化(AS)是严重危害人类健康的多种心血管疾病(CVD)的病理基础，发病机制非常复杂，包括炎症、氧化应激、免疫与缺氧等多种机制。既往研究往往认为血管内皮功能障碍是AS发生的始动因素，关于血管外膜的潜在作用往往被忽视。近年研究证实在AS早期，外膜就已经出现病变，甚至先于大血管内皮功能障碍。所以，AS不仅存在“由内向外”内膜-中膜-外膜的发病机制，“由外向内”外膜-中膜-内膜的发病途径也是AS的重要机制之一。脉是中西医结合研究的重要结合点。“营行脉中，卫行脉外”，脉络学说认为外膜是营卫交会生化的重要场所，外膜的孙络-微血管病变是AS大血管病变的病理基础。以脉络学说为指导，基于外膜滋养血管探讨AS发病机制，对于全面揭示AS 的发病机制具有重要价值。

1现代医学对AS发病机制的研究

1.1“由内向外”的炎症学说目前，Ross提出的“由内向外”的AS炎症学说仍占据医学界的主导地位。其观点认为AS 为“由内向外”血管炎症反应，以血中单核细胞向内膜黏附〔1〕和脂质过氧化为中心〔2〕，前者表现为损伤的血管内膜表皮细胞表达表皮黏附分子和炎症介质，参与单核细胞向内皮细胞聚集并最终进入中膜；后者表现为血中的过氧化脂质积聚在内膜表面的巨噬细胞中，损伤内皮并启动炎症过程。这种“由内向外”的炎症学说虽然为当今研究的热点，但尚未完全阐明AS的发病机制，以这种理论为指导的抗炎与降脂疗法的他汀类药物对治疗AS性心脑血管病也只能仅仅提供30%~40%的保护〔3〕。

1.2研究热点开始关注“由外向内”的外膜长期以来，人们认为血管外膜仅仅为一层结缔组织，除主要营养血管中膜层、支撑血管、为交感神经末梢和滋养血管提供支架的作用外，几乎没有其他特殊功能。然而近年来研究发现在AS内膜病变形成过程中，血管外膜不再是简单的旁观者，而是积极的参与者。研究热点开始关注血管外膜的潜在作用，大量研究证实外膜炎症是AS病灶形成的始动环节，提出了AS发病机制的另外一种假说：“由外向内”(Outside-in)的炎症学说，该假说认为血管炎症最初由外膜引起，向内发展到内膜〔4〕，扩展了Ross提出的“由内向外”的炎症学说内涵。

在“由外向内”的外膜研究中，越来越多的研究表明外膜滋养血管(VV)的病理性新生和AS形成密切相关。外膜VV是分布在血管外膜上为血管壁供应营养的微血管，包括小动脉、小静脉和毛细血管三种类型微血管。在生理条件下，外膜的滋养血管对血管扩张剂较收缩剂表现的更为敏感，并且其舒缩功能的调节并不受大血管的支配，这从而保障了血管壁充足的血液供应。外膜VV分布在血管外膜层和中膜的外1/3，是血管内外沟通的桥梁，为内膜和外膜的病理变化建立起联系。Booth等采用硅橡胶圈损伤兔颈动脉外膜VV，Baker结扎猪股动脉外膜VV，结果均发现外膜VV损伤可以引起内膜增生，促进AS病灶的形成〔5，6〕。有实验数据支持斑块内多于96%的微血管起源于动脉外膜，通过中膜进入到斑块内部，并且发现血管外膜VV病变的严重程度与斑块的进展呈明显正相关〔7，8〕。Croszek研究认为，损伤动脉管壁的外膜，能够刺激VV新生，新生VV具有高通透性，能够成为脂蛋白和其他血液成分如血小板进入内膜下的通道，从而启动AS的发生〔9〕。Tanaka等〔10〕通过ApoE-/-小鼠外膜局部应用碱性成纤维生长因子(bFGF)的实验观察到外膜VV新生明显，VV数量与斑块大小成正比，并且外膜VV新生和巨噬细胞聚集先于AS病变形成，同样证实了VV新生在AS病理中起着重要作用。有学者通过抑制VV新生，发现可以延缓AS早期新生内膜形成〔11〕。Nakano与Seeger等〔12，13〕通过在体实验研究进一步表明抑制p38 MAPK通路和OX40配体参与了VV的新生过程，对AS的进展起着重要作用。尽管已经观察到外膜VV新生增加存在AS的开始，但目前无法确定外膜VV病理性新生是诱导斑块形成的原因，还是斑块形成之后导致的结果，有关外膜VV病理性新生的复杂机制还有待深入阐明。

2传统医学对AS发病机制的研究

随着对AS发病机制逐渐深入的认识，许多中医界学者认为AS与痰、瘀、毒邪等因素密切相关。痰邪是脏腑功能失调，气血津液运行与代谢紊乱所形成的病理产物，同时又为AS形成的重要致病因素。关于痰邪病理实质的研究，众多学者认为脂质代谢紊乱是“痰浊”的物质基础，从整体水平看，AS始终存在着脂质代谢紊乱，而高脂血症是AS形成的最重要危险因素。血液流变学异常、血小板活化及血管内皮损伤是AS形成的基本病理过程，是AS血瘀病机的重要生物学表现。目前通过大量临床研究与动物实验已证明，多种活血化瘀药具有抗AS的作用。关于毒邪的认识，《金匮要略·心典》曰：“毒，邪气蕴结不解之谓。”现代医学认为毒性氧自由基、凝血及纤溶产物、微小血栓、血脂、炎性介质和过度释放的血管活性物质等，均可看成是AS的致病毒邪，毒邪与AS的发生密切相关。毒邪作为病因，可严重影响病变脏腑气血津液的正常功能，不但加重原有病情，而且能诱导新病症的出现。痰瘀毒邪胶结变证丛生，形成AS迁延难愈、恶性循环的病理环节。

随着现代医学的发展，传统医学从不同角度丰富了中医学痰、瘀、毒等病理产物的现代病理生理学认识，从痰瘀毒论治AS的中医药治疗中，已经取得很大成就，但仍未能明显抑制或延缓AS的发病进程，究其可能原因在于不同程度上忽视了中医学气血相关的核心理论。如何进一步深入挖掘中医历代文献中关于血脉的记载及认识，探讨气血相关理论在血脉病变发展演变中的作用并借助现代实验技术阐明其科学内涵，对于推动AS中西医结合研究的深入发展具有重要学术价值。

3基于气血相关的中医理论特色，脉络学说指导AS的防治理论

脉络学说是中医络病学的重要理论体系之一，是研究脉络病变发生发展规律、基本病理变化、临床症候特征与辨证治疗用药的临床应用理论，属于络病学说证治体系的有机组成部分。脉络学说与经络学说既相互联系又相对独立共同构成完整的经脉理论，是现代中医发展史上防治心血管病变的重大理论创新。

3.1中医学“脉”与西医学“血管”在解剖上具有同一性中医学认为脉为奇恒之腑，其形态学特点中腔有腔、与心肺相连、动静脉有别、逐层细分、网状分布；生理学特点“藏精气而不泻”；功能特点为运行血液至全身发挥渗灌气血、濡养代谢、津血互换作用。脉络学说认为脉与血管、脉络与中小血管特别是微血管具有同一性。在解剖形态上，《灵枢·脉度》曰“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”，清·喻嘉言《医门法律·络病论》载“十二经生十二络，十二络生一百八十系络，系络生一百八十缠络，缠络生三万四千孙络，孙络之间有缠绊”，指出络脉是经脉的分支，孙络是络脉的最细小结构。现代微循环学研究〔14〕认为，微血管既是血液循环的通路，又是物质与能量交换的基本形态功能单位。基于“孙络”与微循环学中“微血管”在解剖形态学的同一性，血管外膜的VV应属于络脉范畴。外膜VV(孙络)成为营气(微血管内皮细胞)与卫气(外膜)在动脉管壁局部交会生化的重要途径和场所。外膜VV病变(孙络的损伤)导致营卫交会生化异常，是AS的重要病理基础。

3.2营卫理论为脉络学说的核心理论营卫之气属中医气的重要分类，营卫学说属于中医理论体系气血相关理论中具有重要学术和临床价值的独特组成部分。中医经典文献中对营卫与气血相关理论的关系做了相关论述，明代医家孙一奎《医旨绪余·宗气营气卫气》说：“宗气者，为言气之宗主也……营得之而营于中，卫得之而卫于外”，指出了营气、卫气同出一源，宗气贯心脉而分为行于脉内的营气与行于脉外的卫气。《难经·三十二难》说：“心者血，肺者气，血为荣，气为卫，相随上下，谓之荣卫”，指出了营卫与气血的密切关系，卫属气阳，营属阴血，“营在脉中”、“卫在脉外”(《内经》)，营卫之气顺承宗气而分属阴阳，循脉相偕而行，对维持血脉结构与功能完整，保持伴随心脏搏动而发生的舒缩运动推动血行具有重要调节作用。

《素问·气穴论》云：“孙络三百六十五穴会……以通荣卫”，张景岳注云：“表里之气，由络以通，故以通营卫”，脉络学说认为孙络是脉络末端最小的结构功能单位，是营卫“由络以通，交会生化”的重要途径和场所，营卫的交会生化保障了孙络渗灌气血、濡养代谢、津血互换功能的正常。营卫理论，是脉络学说的核心理论。脉络学说的营卫理论认为，营卫以气血之体作流通之用，营气与血管内皮、卫气与外膜神经内分泌类似。营气功能表现为，通过血管内皮分泌血管活性物质，参与或影响血管的收缩舒张、凝血和抗凝功能。卫气的功能则涵盖了外膜交感与副交感神经对外膜VV局部血液循环的调节作用与对大血管的收缩舒张功能的影响。西医学的观点认为血管外膜上有大量的肾上腺素能、胆碱能神经末梢形成网络包绕在脉外，具有调控局部血液循环和全身阻力的作用，其缩血管神经纤维和舒血管神经纤维分别能引起血管平滑肌收缩和舒张，改变血管的舒缩状态〔15〕。营卫功能失常可导致血液瘀滞流通不畅的病理状态，如《伤寒论》所言：“营卫不通，血凝不流”。《难经》有：“损其心者，调其营卫”的治疗原则，指出血管病变可以用调和营卫的方法进行治疗，进而说明营卫理论对指导CVD的防治具有重要价值，对于干预“血凝不流”、“壅塞不通”的AS具有重要意义。

4脉络学说为指导，干预AS的机制及环节

脉络学说认为脉络瘀阻是AS的主要病机，痰、瘀、毒邪是影响脉络瘀阻的主要病理因素。《研经言·原营卫》篇：“惟血随荣气而行，故荣气伤则血瘀，津随卫气而行，故卫气衰则津停”，宋代陈无择《三因极一病证方论》：“人之有痰饮病者，由荣卫不清，气血败浊，凝结而成也”，指出痰、瘀、毒为营卫功能异常，气血津液相互转化及互渗互换障碍所生成的病理产物。以脉络学说为指导，AS的通络组方通心络，具有调和营卫，祛痰化瘀解毒，有效改善AS脉络瘀阻的病理状态。

现代研究〔16〕表明，通心络具有多靶点、多效应的保护作用。通心络能够降脂、抗动脉硬化，同时对血管内皮功能具有调节作用，通过抑制内皮素(ET)与促进一氧化氮(NO)的分泌，起到保护血管内皮的作用。李七一的实验证明通心络能通过抑制基质金属蛋白酶(MMP)-1、MMP-9和升高TIMP1血中浓度而具有抑制血管重构和稳定斑块作用，且其强度与药量的大小有关，可能通过抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和移行，调节ECM的合成和降解，稳定斑块纤维帽而发挥作用〔17〕。此外，通心络能够通过降低血管外膜损伤后的炎症与氧化应激反应而减轻血管内膜病变〔18，19〕。在AS进程中，滋养血管的新生是非常普遍的，通常被认为是斑块破裂和出血的重要原因。血管内皮生长因子(VEGF)是目前所发现的唯一特异性促进血管内皮细胞有丝分裂的生长因子，在血管新生过程中具有重要意义。张路等〔20〕采用高脂肪高胆固醇饲料构建家兔主AS模型，通过免疫组织化学、逆转录—聚合酶链反应及Western印迹蛋白印迹等方法，从不同水平研究通心络对动脉粥样斑块VEGF表达的影响，结果发现，通心络通过降低VEGF在粥样斑块中的表达一定程度地抑制血管新生，达到稳定粥样斑块、延缓AS进程的作用。以脉络学说为指导，AS的通络治疗可多靶点、多效应改善AS脉络瘀阻的病机，抑制AS进程中的血管新生，是防治AS的重要新思路，相关研究值得有待全面深入开展。

综上所述，外膜不仅构成了血管的支撑结构和营养血管壁的作用，同时集神经—内分泌—免疫功能于一体，是一个结构和功能复杂的组成成分，全程参与了AS的病理过程。外膜将成为抗AS治疗的一个重要靶点。但目前有关外膜VV新生在AS发病中的作用尚未完全阐释清楚，有关研究有待进一步深入进行。运用脉络理论指导AS的防治，将有助于开阔干预疾病的思路，对于阐明AS的发病机制，为临床防治AS及寻找有效的干预药物具有重要意义。

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〔2014-05-21修回〕

(编辑袁左鸣)