模拟移动床研究进展

万红贵，张波，汪文进，王文娟，缪玲玲

(南京工业大学生物与制药工程学院，江苏 南京，210009)

模拟移动床(simulated moving bed，SMB)的设计脱胎于真实移动床(true moving bed，TMB)，最早由美国环球油品公司(UOP)于20世纪60年代开发并应用于石油化工领域，工艺被称为Sorbex;后来又开发了不少新的SMB系统，并逐渐应用到精细化工、药物分离和生物技术等领域，目前研发的重点集中到了高纯度的产品，但产量较小。为了对相应的模拟移动床系统进行最佳的设计与优化，达到高纯度、高生产率、低溶剂量的要求，研究人员又提出了各种不同的理论设计方法，如 Marco mazzotti等人的三角理论法，Wang等人的驻波设计法等。近些年来随着人们对于产品的精度、生产率、产量及生产的经济性有了更高的要求，针对传统的模拟移动床工艺操作过程提出了一些新的概念，如 powerfeed，varicol，modicon 等，并设计出了诸如三区开环SMB，五区SMB，单柱四区SMB等新式SMB系统，并取得了较好的效果。

1 模拟移动床(SMB)原理

在真实移动床(TMB)中，液相与固相会做相对移动，如图1b所示，但是由于固相移动困难，固体颗粒磨损，液化，低效等一系列的问题而阻碍了它的发展与大范围应用，并在一定程度上催发了模拟移动床(SMB)的出现。模拟移动床通过周期性(切换时间ts)改变进出口的位置而模拟出与真实移动床同样效果的液固相连续逆流，如图1a所示。

图1 模拟移动床与真实移动床的原理示意图

由图1可以看出，SMB和TMB都可以分成4个区，I区，II区，III区，IV区，不同之处在于SMB系统这四个区的固相并不发生实际的移动而TMB系统中固相与液相会发生实际的相对运动，但是在SMB系统中每隔ts时间段2个进口和2个出口都会发生一次位置变动，推进方向一致，每次变动都是跨越一个区，从而模拟出固相与液相的相对运动。以两组份混合物A(强吸附组份)，B(弱吸附组份)为例，Q1，Q2，Q3，Q4分别为4个区的流量。模拟移动床Ⅰ区位于洗脱液入口处与萃取液出口处之间，在此区内，实现组分A的解吸。在Ⅰ区应将固定相清洗干净，使其不能将组分A带入Ⅳ区，因此要使Q1大于组分A随固定相向下移动的速度。模拟移动床色谱Ⅱ区位于萃取液出口处与进料口之间，其作用相当于精馏塔，使被吸附的组分A反复吸附、解吸而浓缩。要使Q2介于组分B、组份A移动速度之间，使组分B往上移动，而组分A往下移动，从而在提取液出口得到纯的组分A。模拟移动床色谱Ⅲ区位于进料口与萃余液出口之间，其作用是尽可能地将组分A吸附在固定相上。在Ⅲ区要控制Q3，使组分A往上移动，而组分B向下移动，这样就可以在提余液出口得到纯的组分A。

模拟移动床Ⅳ区位于洗脱液入口与提余液出口之间。一方面，液相中的组分B被固定相吸附，其洗脱液与新鲜的洗脱液一起进入Ⅰ区，从而达到循环利用的目的;另一方面将Ⅲ区与Ⅰ区隔开，以免萃余液中的组分B进入Ⅰ区而污染提取液，起到一定的缓冲作用。因此在Ⅳ区使Q4小于组分B向下移动的速度，使其循环液中不含组分B，这样就不会污染Ⅰ区。当模拟移动床色谱4个区的液体流量分别满足以上的这些条件后，将可同时在2个出口得到纯的分离产物。

这4个区的功能可以用图2更为直观的表示。

图2 模拟移动床分区及各自功能

分离机理的解释:以2组分混合物A(强吸附组份)，B(弱吸附组份)为例，由于二者吸附能力的不同导致它们在随液相流过固相时移动速度的差异，A慢，B快，这时只要控制液相的主体速度uflu符合uA＜uflu＜uB这一关系，就会使A，B两组分逐渐分离。

2 模拟移动床的应用发展

2.1 石油化工领域的应用

模拟移动床在石油化工领域的应用可以追溯到20世纪60年代。1961年UOP公司在Broughton和Gerhold 2人提出的SMB概念的基础上开发了世界上第一个被成功应用的传统 SMB 工艺——Sorbex［1］，并获得专利，目前获得官方认证的Sorbex操作单元已有100多种;1969年美国UOP公司将模拟移动床色谱技术用于分离对二甲苯和间二甲苯，该分离过程被称为Parex［2］过程，后来又开发了用于分离石蜡的molex和olex系统;UOP公司还将该技术应用于其他工业级的石油产品的分离过程中，如:对甲苯酚和间甲苯酚的分离，从C8芳香族化合物中分离乙苯，从煤油C4烯烃混合物中分离1-丁烯，从蒎烯混合物中分离β-蒎烯等。

20世纪70年代初引进的对二甲苯吸附分离技术，是我国模拟移动床分离技术的开端。到目前，我国石化系统已陆续引进了近10套生产装置，吸附剂总装填量约4 000 t，吸附剂也全部由国外进口。国内引进的模拟移动床分离装置大部分采用美国UOP公司的工艺技术及吸附剂，包括上海金山石化总厂、扬子石化公司、齐鲁石化公司、天津石化公司、燕山石化公司、独山子炼油厂、辽阳化纤公司等。

近期中国石化镇海炼油化工公司采用法国IFP开发的Eluxyl对二甲苯分离工艺，建设4 500 t/年对二甲苯吸附分离装置，此技术与美国UOP公司的Parex工艺相似。

总体来讲，在20世纪90年代之前，SMB技术还主要用于石油化工领域，其本身就是在研究分离石油产品的过程中发展起来的。

2.2 生化分离领域的应用

SMB在生物分离领域应用最早并成功工业化的是对于糖的分离，在20世纪90年代以前研究者们就开发了用于在玉米糖浆中分离果糖和葡萄糖的Sarex［3］工艺过程，该工艺选择一种 Ca2+型的阳离子交换树脂作为固定相，用热水作为洗脱剂。原料糖浆中含有42%的果糖，利用模拟移动床分离时，果糖和Ca2+形成的复合体被阻流在柱中，葡萄糖和其他寡糖被洗脱剂带走。分离后，提取液中果糖浓度为90%～94%，收率在90%以上，提余液中葡萄糖的浓度大于80%。利用模拟移动床技术进行糖类的分离，树脂用量、再生液用量大幅度减少，生产自动化程度提高，而且排污很少，这使得整个过程的费用降低。Sarex工艺已成功应用到内径达数米的柱子上，当前国外已有年产万吨果糖的成套商品化设备，而我国在这方面还处在初级研究阶段。

脱盐是SMB技术在生物分离领域的一个简单而有趣的应用［4］，其中涉及到许多不同的机理，如离子排斥，疏水作用，离子交换，大小排斥等。将(NH4)2SO4从蛋白质中分离涉及到大小排斥机理，对NaCl和丙三醇的分离涉及到离子交换机理，对苯基丙氨酸和氯化钠的分离涉及到疏水排斥作用机理。

在氨基酸分离方面，SMB色谱技术广泛应用于苯丙氨酸、赖氨酸、缬氨酸、色氨酸和苏氨酸等产品的分离和精制。Van Walsem等［5］等报道了使用模拟移动床技术生产赖氨酸的工艺过程，最终生产出的赖氨酸纯度可达98.5%。我国不少赖氨酸生产厂家采用ISEP系统生产赖氨酸，Wu［6］等人用10根柱组成的四带SMB系统进行了模拟移动床分离色氨酸和苯丙氨酸的研究。万红贵、方煜宇［7］等人对模拟移动床分离撷氨酸和丙氨酸进行研究，最终得到的缬氨酸产品浓度为98.6%，丙氨酸副产品的纯度为82.9%。

除此之外，Gottschlich等［8］研究了单克隆抗体的模拟移动床色谱分离，Houwing等［9］采用梯度模拟移动床离子交换色谱分离了蛋白质，Andreev等［10］研究了模拟移动床色谱对于同位素的分离，如H和D，D和T，16O和17O等。

2.3 手性药物分离领域的应用

当前国内外对于SMB应用研究最为热门的应该是针对手性药物的分离。临床应用的化学药物很大一部分是手性的，在化学合成药物中有1/3甚至更多是手性或者是由手性对应异构体构成的外消旋体，而不同的手性对应体在人体内的药理作用、毒性或毒副作用往往存在显著差异。如20世纪60年代在欧洲市场上销售的反应停导致的胎儿畸形，后经研究发现该药的疗效来自R-异构体，而其中的S-异构体可导致胎儿畸形，该事件直接推动了人们对于手性药物中对应体的分离研究，并最终使SMB技术进入手性药物分离领域并逐渐占据统治地位。

1992 年，Negawa 和 Shoji［11］对于 1-苯基乙醇的分离成为世界上第一个应用SMB技术分离对映异构体的成功案例，之后被一些药企应用到实际生产中。到了1997年，比利时的UCB制药公司和日本的Daicel化工公司应用SMB技术已经可以年产数吨的对应异构体;2002年，使用SMB工艺生产的单一对应异构体药物Lexapro(抗抑郁药)通过了美国食品及药物管理局(FDA)的认证。同时有记录指出，在2000年之后，主要的大型药企都已经开始使用SMB技术。

浙江大学采用德国Knauer公司的pilot system CSEPC916模拟移动床装置对奥美拉唑对应异构体进行了分离［12］。

除了上述领域外，SMB技术还在中药和天然药物中有效成分的分离提纯中起到了积极的推动作用。辽宁科技大学分离技术中心用自行设计研制的中小型模拟移动床装置分离出了紫杉醇、银杏总内酯B、银杏黄酮、甘草苷、EGCG和人参中的Rb1等有效成分［13］。

3 模拟移动床的设计与优化方法

要弄明白模拟移动床的设计与优化首先要提到以下几种色谱理论模型:平衡理论模型，该模型不考虑传质阻力和轴向扩散的影响，假设传质能在瞬间达到平衡;塔板理论模型，它将色谱分离过程与精馏塔过程类比，把色谱柱看成是由一系列小的理论板构成，该理论也没有考虑轴向扩散和传质速率有限性的影响;速率模型，它是一种属于动力学理论的模型，它既考虑了轴向扩散和传质阻力，又考虑了非线性吸附的影响，是一种极为严格的，与SMB实际过程最为符合的模型，但是包含过多的偏微分方程，难以计算。

平衡理论的应用直接导致了Marco Mazzotti三角理论［14］的出现，该理论在SMB领域具有非常重要的作用，在线性与非线性系统中实验者可以用该方法在吸附等温线基础上计算出一个完全分离区域，进一步确定最佳操作参数，该理论在SMB领域应用最为广泛;另外一个著名的设计方法是由Wang，Ma等人在1997年提出的驻波设计法［15］，此方法将过程看作真实移动床，列出偏微分方程，其中考虑了轴向扩散和传质阻力，认为在稳态下系统中各组分浓度分布为驻波，即不随时间变化也不改变位置即传播速度为零，在此条件下对偏微分方程进行化简求解，获得一系列的关系式将产品的纯度和收率与每个塔段的长度、床层移动速度、流率、床层容量因子以及传质系数联系在一起;第三种方法被称作“体积分离法”(separation volume)，该方法所对应的模型包含了传质阻力以及再生区操作参数对于分离效能的影响，应用较少。

4 模拟移动床的新发展

传统的SMB系统都是4区系统且每个区拥有固定数目的柱子，操作参数恒定，包括恒定的进出口流速以及统一的切换时间。近些年来，为了提高SMB的分离效能以及扩大SMB的应用范围，在传统SMB系统的基础上引入了一些新的概念并在实际研究中应用，尤其是针对操作参数多样化的研究，对于推动SMB技术的发展起到了重要的作用。

4.1 新型的模拟移动床操作方式

4.1.1 不同步切换(varicol)

传统SMB系统各区柱子数目固定，而Varicol技术是通过不同步切换来改变各区的柱数。这样一种异步切换的操作模式能够根据浓度谱带的迁移情况来调整各区长度，使柱子分布将更为合理、有效，故能提高分离性能。Nicoud等人已经申请了此项专利［16］，并做了详细介绍。关于varicol过程的优化研究也有不少报道，详见文献［17］。

4.1.2 流量的调节(powerfeed)

传统的SMB系统中，流速是保持恒定的，而Powerfeed工艺是在一个切换周期内改变某个或全部流动相的流速，它比传统的SMB工艺展现出更多的自由度。这个新工艺最早被提出是在一篇专利文献［18］中，在所有有关powerfeed工艺的研究中，有一点是被多次肯定的，即采用机动进料的方式比传统的SMB系统消耗溶剂更少、生产率更高。不过，频繁地改变进料泵流量将增加泵的负担，减少泵的寿命，对系统的稳定性构成潜在威胁。

Zang等［19］使用多目标优化技术来详细研究powerfeed工艺，并比较了同样实验条件下powerfeed、varicol和传统SMB工艺的区别。这些研究结果表明与传统SMB相比，powerfeed和varicol工艺都恩能够显著提高分离效率且对于难分离组份提高更大。Varicol与powerfeed工艺相比，varicol工艺比powerfeed工艺操作简单

4.1.3 进料浓度调节(modicon)

Schramm等［20］提出了modicon的工艺模式，它是通过在切换周期内改变进样浓度来提高SMB分离性能的方法，克服了powerfeed工艺因频繁切换流速而导致的泵易损坏，又不至于像varicol工艺中因不同步切换需要提供复杂的计算对阀进行控制。modicon工艺并不严格局限于langmuir型。他们用非线性传播理论对过程进行分析表明周期性的修正调节进样浓度可以显著提高SMB分离性能［21］。与传统SMB相比，产量和浓度都有所增加，溶剂消耗降低。而且在传统SMB基础上，较容易实现modicon工艺。

4.2 新式模拟移动床

近些年来，针对SMB的组成结构也出现了一些创新型设计，如 Kerstin Buhlert等人［22］设计的单柱SMB系统，它只有一个柱子，但是从上到下被分为4个区域，对应SMB的4个区，这种单柱系统很适合实验室小批量料液的分离，节约成本，该系统与传统SMB系统相比柱数减到了最少，目前该设计已申请专利;Zang等［23］设计的三区开环SMB系统，去掉了IV区从而去除了弱吸附组份通过IV区进入I区形成污染的可能性，有效的提高了目标产物的纯度，与传统SMB系统四分区的设计相比少了一个分区;针对3组分的分离，Chiang［24］设计出了一个具有8个区的模拟移动床，采用两种不同成分的洗脱液。

还有一些创新设计将SMB色谱分离与其它生化过程相串联，如Amanullah等［25］将SMB与结晶过程相串联，更好的发挥了SMB的效用;Mazzotti等［26］在实验室模拟移动床反应器(SMBR)中进行了乙酸和乙醇的酯化反应，以气体作为流动相的气象色谱模拟移动床GC-SMB［27］，以超临界流体为流动相的超临界流体模拟移动床 SF-SMB［28］。

相信随着研究的日益深入以及实际生产的需要，将有越来越多的新式SMB概念被提出并投入实际研究应用。

5 展望及建议

经典的模拟移动床技术已经比较成熟，而且因为其在产品浓度以及经济性方面的优势而为更多的企业，更多的领域所应用。但现在的SMB系统更多的用于两组份混合物的分离，对于3组分甚至更多组分的分离应用较少，所以在今后的研究中应加强对于多组分物质的分离;再者，虽然现在对于模拟移动床的设计与优化都有现成的较为成熟的模型以及计算方法可用，但是大多数方法涉及到复杂而大量的数学计算，且必须借助专门的计算软件，工作量较大，所以开发出较为简便易行的模型与计算方法显得尤为重要;最后，虽然模拟移动床的分离率以及产品纯度都达到了很高的水平，但是一直以来其生产率并不是太高，而耗费较多的溶剂，这对于一个大型生产企业来说具有很大的影响，所以今后的研究还应致力于模拟移动床生产率的提高，溶剂用量的减少上面，在这方面做的比较好的是近些年出现的一些新型模拟移动床，如文章第四部分所述;最后对于固定相也有以下的要求:更高的选择性，更大容量，高稳定性，低成本等。

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