肝动脉置管持续灌注化疗和栓塞联合全身静脉化疗治疗结直肠癌肝转移的疗效观察

李 毅，卿 毅，廖正银，顾咸庆，谢家印，梁 伟，彭 娜，王 东△

(1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心，重庆 400042;2．四川大学华西医院肿瘤二科，成都 610041)

肝脏具有特殊的解剖和双重供血的特点，结直肠癌常经门静脉血流转移至肝脏，确诊结直肠癌时约20%的患者已存在肝脏转移，而肝脏转移是结直肠癌患者死亡的第1因素[1]。结肠癌患者诊断肝脏转移后中位生存时间为12～21个月[2]。孤立性肝转移癌首选治疗方法为手术切除，5年生存率可达28%，但只有10%～20%结直肠癌肝转移患者肝脏转移病灶适合手术切除。为了提高不能手术的结直肠癌肝转移患者的治疗效果和改善其生存期，国内外多家医院对结直肠癌肝转移通过区域动脉灌注化疗进行了研究，且采用动脉栓塞化疗(TACE)联合肝动脉置管持续灌注化疗药物治疗取得了一定的疗效[3]。2004年Goldberg等[4]的一项国际多中心临床试验研究发现含奥沙利铂的FOLFOX方案治疗转移性结直肠癌的有效率为45%，中位生存期为19.5个月，确立FOLFOX4方案为转移性结肠癌的标准化疗方案。第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心采用FOLFOX4方案进行肝动脉灌注化疗栓塞，术后留置导管于肝动脉持续灌注化疗，2周后再采用上述方案进行全身静脉化疗，取得了较好的结直肠癌肝转移治疗效果。现将本中心于2008年1月至2010年1月采用此方法治疗的50例结直肠癌肝转移患者情况报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 50例患者均为第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心2008年1月至2010年1月住院患者，均经组织病理学和(或)细胞学检查及CT影像学检查明确诊断为结直肠癌肝转移，影像学上均有可测量的肿瘤病灶，KPS评分大于80分，肝功能评级为Child A和B级。其中男32例，女18例，年龄45～75岁，中位年龄58.1岁；结肠癌35例，直肠癌15例。患者中42例为手术后出现肝转移，出现肝转移时间8～13个月，中位时间11个月；8例为原发病灶确诊时即存在肝转移，其原发病灶均行姑息性手术切除。肝脏孤立性转移者6例，由于病变范围大或合并其他脏器非肿瘤性病变不能耐受手术未行手术治疗；42例患者肝内病变广泛或存在2个以上不位于同一肝叶的病灶；2例患者同时合并肺转移。

1.2治疗方法 化疗方案采用标准的FOLFOX4方案，第1周采用肝动脉灌注和肝动脉置管持续泵入治疗，第3周采用静脉给药，每4周重复一次上述方案。

1.2.1肝动脉灌注化疗栓塞和肝动脉置管持续泵注化疗 采用改良Seldinger穿刺法行股动脉穿刺插管，术中选择5F-RH或Yashra导管置于腹腔干动脉及肝固有动脉造影，腹腔干动脉造影(欧乃派克300 mg/mL，4 mL/s，总量20 mL，压力300 Psi)，肝固有动脉造影(欧乃派克300 mg/mL，2 mL/s，总量10 mL，压力200 Psi)。根据造影显示的肝内病变范围及血供情况先于肝固有动脉经动脉导管内推注L-OHP 85 mg/m2和5-FU 400 mg/m2，灌注化疗结束后常规以Progeat微导管(日本泰尔茂)超选择至肝转移肿瘤靶动脉的主干给予碘化油(法国Laboratorie Guerbet)5～20 mL行栓塞治疗。若存在动静脉瘘者先予以明胶海绵栓塞微粒行栓塞治疗，再重复造影，动静脉瘘消失后再行碘化油行栓塞治疗。栓塞治疗后，将导管留置于肝固有动脉，常规肝素盐水封管，返回病房后再采用泰尔茂便携式输液泵给予5-FU 600 mg/m2动脉泵注持续22 h，d1、d2，LV 200 mg/m2， 5-FU使用前2 h静脉输入。在动脉持续泵注药物治疗中每2 h经动脉导管推注1次肝素盐水(50 U/mL)20 mL，防止动脉内血栓形成。

1.2.2静脉化疗 静脉化疗方案：L-OHP 85 mg/m2静脉滴注d15；LV 200 mg/m2，5-FU使用前2 h静脉输入，d15、d16；5-FU 400 mg/m2静脉推注d15、d16，5-FU 600 mg/m2，持续22 h，d15、d16。

1.3疗效及不良反应评价和随访

1.3.1疗效评价 每个患者接受2个周期的完整治疗后评价近期疗效。疗效标准参考实体瘤近期疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。疗效判断依据为治疗前、后CT影像表现。如果患者肝脏有多个可测量病灶而不能全部评价时，选择5个目标病灶评价，其余则作为非目标病灶观察。

1.3.2疗效计算 临床有效率(RR)：(CR+PR)/总例数×100%；临床受益率(CBR)：(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.3不良反应评价 化疗毒性按WHO抗癌药物急性和亚急性毒性表现及分级标准观察评价，分为0～Ⅳ级。

1.3.4随访 所有评价了近期疗效的患者均接受随访，以电话或门诊复诊的形式随访至2011年6月。生存期的计算以患者诊断为结直肠癌肝转移的日期为起点，至随访终点仍生存及失访者作为截尾值处理，以月为单位计算。

2 结 果

2.1肝动脉造影情况 TACE治疗中，肝动脉造影18例(36%)表现为富血供型，影像上表现为肝动脉增粗、迂曲，可见粗细不匀、走行紊乱的肿瘤血管。实质期及静脉可见明显的圆形或类圆形肿瘤染色。32例(64%)表现为乏血供型，影像表现为动脉期及实质期肿瘤染色不明显，仅见肝动脉分支较纤细，血管被牵拉直或弧形移位，无或仅见少量纤细的新生血管，静脉期肿瘤淡染。

2.2临床近期疗效 50例患者中有2例在治疗1个周期后因其他原因未继续治疗，2例因肿瘤以外原因死亡不能评价疗效。其余46例患者均在采用动脉、静脉联合治疗2个周期(4次连续化疗)后评价疗效。46例可评价疗效患者中无CR病例，PR 20例(43.48%)，SD 15例(32.61%)，PD 11例(23.91%)，总有效率为43.48%，临床获益率为76.09%。

2.3生存分析 46例可评价疗效患者1、2、3年生存率分别为71.4%、36.7%、10.4%，中位生存期19.7个月。生存曲线见图1。

图1 所有可评价疗效患者累积生存曲线

2.4不良反应 绝大多数急性和亚急性不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制。恶心、呕吐者8例(16.70%)；白细胞下降者10例(20.80%)；血小板下降者5例(10.40%)；腹泻28例(60.87%)；所有患者均出现转氨酶增高(100.00%)，胆红素增高者35例(76.09%)。按化疗药物的不良反应评级标准分级均在Ⅰ～Ⅱ级，对症治疗后4～7 d恢复正常。

3 讨 论

肝脏是结直肠癌血行转移的重要靶器官，约20%Ⅱ期和50%Ⅲ期结直肠癌患者根治术后发生肝脏转移，而出现肝转移明显影响患者预后，其中肝转移灶无法手术切除的患者中位生存期只有6.9个月[5]。目前，对不能手术的结直肠癌肝转移患者主要采取全身静脉化疗为主的综合治疗，而抗癌药物杀伤癌细胞的效果取决于药物有效浓度与药物在肿瘤内存留时间的乘积，肿瘤组织中高浓度的抗癌药物能高度抑制肿瘤细胞的活性，能最大限度地杀伤癌细胞[5]。近年来，研究证实抗癌药物直接经导管注入肿瘤供血动脉，药物分流明显减少，同时化疗药物可导致血管狭窄甚至闭塞，血流流速减慢，极大地提高了肿瘤局部的药物浓度，致肿瘤边缘抗癌药物浓度常常较静脉滴注高得多,可达全身静脉化疗的9～68倍，肝脏局部药物浓度较全身药物浓度提高100～400倍，肿瘤内药物浓度高于正常肝组织5～20倍[6]，持续灌注化疗还可维持一定的全身血药浓度，有利于控制病灶的肝外扩散[7]。但Meta分析结果并不支持单独给予肝动脉灌注5-FU治疗结直肠癌肝转移，与全身静脉化疗比较肝动脉灌注只能提高肝脏局部反应率，但这种局部有效并不能转化为生存优势[8]。肝脏转移灶的血供来源于肝动脉，门静脉不参与供血，因此，有研究通过化疗性栓塞和放疗性栓塞来提高肝转移治疗效果。常用栓塞剂为碘化油，可通过周围小动脉进入肝窦，选择性沉积在肿瘤组织内，携带化疗药物可起化疗与栓塞双重作用，使药物直接接触肿瘤细胞作用时间增长，但由于转移性肝癌的血供不丰富，术中碘化油栓塞的量相对原发性肝癌栓塞时较少，对肿瘤的控制有一定的影响。国内一项回顾性对照研究显示TACE和静脉化疗相比在近期疗效上显示出一定的优势,在延长生存期的远期疗效上并无优势[9]，但最近意大利一项多中心的临床试验显示采用包被伊立替康的药物洗脱微球肝动脉栓塞化疗治疗结直肠癌肝转移较单纯全身静脉化疗明显提高疗效，总生存期从15个月延长至22个月，无疾病进展生存期由4个月延长至7个月，肝外进展时间也延长了4个月[10]。本研究发现对于乏血供的肝脏转移肿瘤的控制主要是在于一个相对高浓度及稳定血药浓度的化疗药物，而栓塞治疗所起的作用相对较小，而富血供者两者均有较好的作用。

最近研究报道经左锁骨下动脉留置导管行FOLFOX4方案肝动脉化疗栓塞加灌注治疗不能手术及射频治疗且内科化疗无效结直肠癌肝转移有效率达34%，从介入治疗开始计算中位生存期22个月，中位无疾病进展生存期10个月[11]。尽管TACE联合肝动脉置管持续滴注化疗治疗肝转移癌有其优势，但其治疗仍主要针对肝转移灶本身。虽然肝转移灶局部控制较好，近期疗效明显，但无法控制其他部位转移。而静脉化疗优势在于化疗药物经静脉注射后能迅速分布于全身各器官，能有效杀灭血液中未定植的癌细胞及全身微小转移灶，能达到预防骨髓、骨骼、肺等远处转移的目的，理论上亦能控制肝脏转移灶。因此，在肝动脉灌注化疗栓塞和术后留置导管肝动脉持续灌注化疗基础上再联合全身静脉化疗则有可能解决肝外其他部位转移致远期疗效不佳的问题。目前，各个学者报道的具体治疗方案不一，近期疗效及中位生存时间、无疾病进展时间均有较大差别，目前，尚无大宗病例的临床试验报道。2000年英国的一项前瞻性随机对照临床研究发现29例肝动脉灌注联合全身静脉滴注5-FU和亚叶酸钙与30例单纯全身静脉滴注5-FU和亚叶酸钙治疗结直肠癌肝转移比较只能增加肝转移灶的部分缓解率，而死于肝外转移进展时间及总生存时间均无明显差异，未能解决肝外转移致总生存期无明显改善的问题[12]。2009年美国一项49例无法手术切除结直肠癌肝转移患者的Ⅰ期临床试验研究则发现经肝动脉灌注氟尿苷和地塞米松联合全身静脉灌注奥沙利铂或伊立替康治疗后患者局部有效率高达92%(包括CR 8%和PR 84%)，使47%原来无法手术患者变为可以手术治疗，原来未应用化疗者中位生存时间长达50.8个月，既往接受过治疗者中位生存时间也长达35个月[13]。大型随机对照Ⅲ期临床试验显示FOLFOX4方案在全身静脉化疗治疗晚期大肠癌的有效率、TTP、OS各方面均优于IFL方案。同时有研究发现肝动脉灌注奥沙利铂联合静脉滴注亚叶酸钙和5-FU治疗不能手术且全身静脉化疗失败的结直肠癌肝转移患者取得中位生存期16个月和中位无疾病进展生存期7个月的良好疗效[14]。因此，作者在此基础上首次提出基于FOLFOX4方案的TACE联合肝动脉置管持续灌注化疗及全身静脉化疗一线治疗不能手术的结直肠癌肝转移患者，共治疗50例，46例可评价疗效的病例中总有效率(CR+PR)为43.48%，临床获益率(CR+PR+SD)为76.09%，中位生存期19.7个月，无Ⅲ级及以上的不良反应发生，与Barber等[15]的Meta分析结果肿瘤缓解率41%和中位生存期15个月相比略高，初步证明了该方案的有效性及安全性。

[1]Benoist S,Pautrat K,Mitry E,et al.Treatment strategy for patients with colorectal cancer and synchronous irresectable liver metastases[J].Br J Surg,2005,92(9):1155-1160.

[2]Field K,Lipton L.Metastatic colorectal cancer-past,progress and future[J].World J Gastroenterol,2007,13(28):3806-3815.

[3]赵燕,汪森明,张健.结直肠癌肝转移经肝动脉栓塞及持续灌注化疗的临床疗效[J].癌症,2002,21(4):421-423.

[4]Goldberg RM,Sargent DJ,Morton RF,et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin,irinotecan,and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2004,22(1):23-30.

[5]Takahashi Y.Gastrointestinal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2004,31(8):1275-1279.

[6]Lorenz M,Muller HH.Randomized,multicenter trial of fluorouracil plus leucovorin administered either via hepatic arterial or intravenous infusion versus fluorodeoxyurdine administered via hepatic arterial infusion in patients with nonresectable livermetastases from colorectal carcinoma[J].Clin Oncol,2000,18(2):243-246.

[7]高中度,茅爱武,朱元禄,等.大肠癌肝转移的介入治疗[J].肿瘤研究与临床,1999,11(5):318-319.

[8]Mocellin S,Pilati P,Lise M,et al.Meta-analysis of hepatic arterial infusion for unresectable liver metastases from colorectal cancer:the end of an era[J].J Clin Oncol,2007,25(35):5649-5654.

[9]水会锋,葛莲英.肝动脉化疗栓塞与静脉化疗治疗结直肠癌肝转移的疗效[J].中国癌症防治杂志,2010,2(1):18-21.

[10]Fiorentini G,Aliberti C,Tilli M,et al.Intra-arterial infusion of irinotecan-loaded drug-eluting beads(DEBIRI) versus intravenous therapy(FOLFIRI) for hepatic metastases from colorectal cancer:final results of a phase Ⅲ study[J].Anticancer Res,2012,32(4):1387-1395.

[11]宗登伟,郭晨阳,黎海亮,等.经左锁骨下动脉留置导管肝动脉化疗栓塞加灌注治疗结直肠癌肝转移疗效观察[J].当代医学,2010,16(5):34-36.

[12]Allen-Mersh TG,Glover C,Fordy C,et al.Randomized trial of regional plus systemic fluorinated pyrimidine compared with systemic fluorinated pyrimidine in treatment of colorectal liver metastases[J].Eur J Surg Oncol,2000,26(5):468-473.

[13]Kemeny NE,Melendez FD,Capanu M,et al.Conversion to resectability using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma[J].J Clin Oncol,2009,27(21):3465-3471.

[14]Boige V,Malka D,Elias D,et al.Hepatic arterial infusion of oxaliplatin and intravenous LV5FU2 in unresectable liver metastases from colorectal cancer after systemic chemotherapy failure[J].Ann Surg Oncol,2008,15(1):219-226.

[15]Barber FD,Mavligit G,Kurzrock R.Hepatic arterial infusion chemotherapy for metastatic colorectal cancer:a concise overview[J].Cancer Treat Rev,2004,30(5):425-436.