种族差异与动脉粥样硬化和冠心病的研究进展

刘念念综述，江时森审校

0 引 言

AS的特点是受累动脉病变从内膜开始，由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为AS。CHD是最常见的心脏病之一，AS与CHD的发病受多种因素的影响，常见的如性别、高血脂、高血压、糖尿病和吸烟等。近年来，不同种族差异(racial differences，RD)对AS和CHD等发病影响屡见报道，现通过比较不同种族间的遗传因素、环境因素、地域差异等对其进行综述。

1 不同种族间AS和CHD的发病概况

1.1 全球CHD流行病学概况 当前，心血管病(包括脑血管病)是世界第1位的死亡原因。据WHO 1990年公布的11个国家资料来看，30～69岁CHD死亡率以北爱尔兰最高，芬兰次之，日本最低。至2005年，WHO统计的CHD的发病人数达174万人。世界各国10年平均CHD事件发生率，男性最高为芬兰835/万，最低为中国81/万;女性最高为英国265/万，最低为西班牙35/万。在发达国家CHD发病率呈下降趋势，而在我国其发病率呈逐渐上升趋势。至2006年，WHO公布的资料显示，每年全世界大约有1200万人死于CHD发作或脑卒中，CHD发作和脑卒中成为全世界的主要杀手。

1.2 我国CHD发病情况 20世纪80年代以来，与发达国家相比，我国经济的高速增长以及人民生活水平提高、膳食结构不合理、人群体力活动减少、体重上升、血清胆固醇升高、血压升高、男性吸烟率上升、生活节奏加快、社会心理压力加重等因素，导致我国心血管病发病率和死亡率呈逐年上升趋势。另有统计数据证实，2000年中国内地有51.5万人死于CHD;2004年，全国因CHD住院为186万人次。WHO“全球疾病负担研究”的统计数字预示，到2020年为止，中国每年因心血管疾病死亡的人数将可能达到400万。与西方国家相比，我国的特点是脑卒中高发，CHD较低。由卫生部心血管病防治研究中心编写的《中国心血管病报告2005》，是我国发布的第1部中国心血管病权威报告，揭示了我国心血管病的危险因素呈明显增长态势，人群高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病患病率均增加。这些危险因素都是CHD的主要影响因素［1］，因此，每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人;CHD已成为威胁我国人民健康的主要疾病。

1.3 不同种族间CHD及AS的发病率和死亡率 CHD发病率在不同种族之间存在差异，如与白种人相比［2］，黑种人的CHD并发症及不稳定型心绞痛的发生率较高，CHD的病死率亦高，发生缺血性卒中的危险性是白种人的2～4倍;而土著血统较欧洲血统的加拿大人患心血管病率高2.5倍。CHD死亡率在不同种族人群亦有差异，如美国黑人妇女(133/10万)较白人妇女(124/10万)高;心脏猝死亦常见于黑人，在加拿大，土著女性CHD的死亡率较本土女性高61%。在一项对黄种人与白种人的对比研究中发现［3］，在不同的人种中，AS好发的部位及严重程度也存在差异，黄种人和白种人动脉粥样硬化主要累及血管均依次为左前降支、右冠状动脉、左主干，白种人3支病变及左主干病变为31.9%和13.5%，黄种人分别为 26.0%和 8.3%，白种人的冠状动脉粥样硬化发病率高于黄种人，而黄种人的右冠状动脉优势型更为明显，不同人种的冠状动脉粥样硬化及AS的结局不同，黑种人CHD患者更易演变为心肌梗死及心力衰竭。

2 生活习惯对不同种族间CHD及AS发病率的影响

2.1 饮食 脂代谢异常是AS最重要的危险因素。过量摄入脂类可能引起其在动脉内的沉积，是冠状动脉粥样硬化的独立危险因素。中国人膳食特点以碳水化合物为主，血脂水平与西方人群差异较大，CHD发病的危险因素可能与其他种族有别。欧洲人与南美人相比，饮食结构的不同(富含ω-3系不饱和脂肪酸、纤维和抗氧化剂)，如同积极锻炼的生活方式一样，都能延缓动脉粥样硬化症的发展。中美心血管病和心肺疾病流行病学合作研究队列持续20余年的前瞻性研究显示［28］，美国和西欧国家CHD的主要危险因素是高脂血症，中国人群平均血脂水平低于美国相同年龄组人群，其除了与饮食结构有关外，是否有遗传因素的参与，尚待考证。

1978年，Dyerberg等［4］发现，地处世界最北的格陵兰爱斯基摩人世代以打捞深海动物为主，极难吃到新鲜的水果和蔬菜。尽管食物中含有丰富的脂肪，但其CHD等心血管疾病的发生率却很低，血脂水平相对于其高脂肪食物来说也很低。后经分析研究表明，其主要原因不是遗传和地理环境，而是由于爱斯基摩人食用大量海洋动物，其中含有大量廿碳五烯酸(EPA)和廿二碳六烯酸(DHA)等ω-3系脂肪酸。多项研究表明，ω-3系脂肪酸能促进人体防御系统功能，使血液中的脂肪酸谱向着对人体健康有利的方向发展，能抑制血栓形成，降低血脂血压，防止心肌缺血，抑制AS等作用，因而可防治心脑血管疾病，也有利于防止其他可引发和加重心脑血管疾病的发生。

2.2 运动 随着经济的发展，人民生活水平的提高和饮食结构的改变，肥胖已成为威胁人类健康的因素之一。肥胖的出现增加了健康的成本［5］，降低了生活质量，提高了早年死亡的危险性。对与肥胖有关的疾病，包括CHD、高血压、脑卒中、2型糖尿病等，适度的体育锻炼可增加脂肪消耗，减少体内胆固醇的沉积，提高胰岛素的敏感性，可预防肥胖、控制体重、增加循环功能、调整血脂和降低血压、减少血栓均有裨益，是预防心脑血管疾病的积极措施。而不同种族间对降低体重所采取的行为方式及态度不尽相同，与非西班牙裔白人相比［6］，非西班牙裔黑人与西班牙裔人较少参加常规的体育锻炼。除此之外，不同人种间对降低体重的态度及对体型的满意度不同［7］，根据一项调查，非西班牙裔黑人与西班牙裔女性比，非西班牙裔白人女性更加满意自己的体型，其结果是前者较少尝试通过运动降低体重。

2.3 吸烟饮酒 吸烟者与不吸烟者比较，AS及CHD的发病率和病死率增高2～6倍，且与每天吸烟的支数呈正比。世界卫生组织发起的监测心血管疾病趋势和决定因素的研究(WHO MONICA)心血管病危险因素调查结果显示［8］，在38个协作中心，男性平均吸烟率为36%，女性为21%;其变化范围男性为21%～64%，女性为4%～45%。吸烟是造成性别间AS及CHD发病率不同的影响因素之一。在美国，黑人中吸烟者所占的比例为12%，但在对吸烟者的调查中发现，美国黑人烟民占全部吸烟者的34%［9］，说明黑人吸烟的比例较高，其可能是黑人与白人间AS及CHD发病率不同的原因之一。在探讨延边地区朝鲜族与汉族CHD的危险因素及其冠状动脉病变特点的研究中［10］，选择经冠状动脉造影检查确诊的224例CHD患者，比较朝鲜族与汉族冠心病的危险因素及其冠状动脉病变特点，结果显示朝鲜族的饮酒水平显著高于汉族(P＜0.01)，朝鲜族血脂异常的水平显著高于汉族(P＜0.01)。延边地区是朝鲜族比较聚集的地方，朝鲜族在饮食习惯上喜欢高盐、高脂、高碳水化合物及辛辣等食物，朝鲜族又嗜好烟酒，使朝鲜族与汉族CHD的危险因素存在差异。

2.4 毒品 对美国人的调查研究发现，在黑人群体中，具有吸食毒品习惯的人非常多见，而研究显示，可卡因等毒品的摄入，可促进AS的发生［11］。

3 地理分布及自然环境对不同种族间CHD及AS发病率的影响

3.1 地域差异

3.1.1 我国地理分布差异 根据中国16省市心血管病人群监测研究显示［12－13］，心血管病发病率有明显的地区间差异，北方省市普遍高于南方省市。最高和最低地区发病率之比，男性为16.9∶1，女性为18.9∶1。中国多省市心血管病人群监测协作研究表明［14］，我国急性CHD事件的发病率和死亡率显示出明显的地理分布差异，无论是发病率还是死亡率北方均高于南方。1993年，北京地区急性CHD事件标化发病率为118/10万，而广州市人群急性心肌梗死标化发病率为15.32/10万。

3.1.2 世界地理分布差异 在中国，北京地区(其中唯一发展中国家的地区)参加了为期10年(1984～1993年)的WHO MONICA(多国心血管病趋势和决定因素监测)，结果显示:北京地区男性急性CHD事件的发病率平均为81/10万，位于39个协作中心的最后1位，与最高发病率(芬兰北卡莱里亚省)相差10.3倍;女性平均为35/10万，位于39个协作中心的倒数第2位，与最高发病率(英国格拉斯哥)相差7.6倍，而最低的为西班牙加泰罗尼亚地区，仅有30/10万，显示出明显的地域差异［15－16］。在西方国家，CHD是导致死亡的主要疾病，然而，CHD的发病率和死亡率在不同的大洲和种族间差异很大。在应用冠状动脉钙评分评估无症状白人之间AS负担差别的研究中［17］，回顾了17563位美国人、巴西人和葡萄牙人的冠状动脉钙评分数据，经过校正心血管危险因素和年龄差异后，美国男性冠状动脉钙评分相对危险度比巴西或葡萄牙男性高，体现出种族差异。巴西人冠状动脉钙评分危险度比葡萄牙人高，由于巴西人和葡萄牙人具有相同的遗传基因，而巴西地处南美洲，葡萄牙在欧洲，因此，地理分布差异及环境因素可能是CHD的发病率和死亡率在不同大洲和种族间显现差异的原因。

3.2 自然环境

3.2.1 地理环境及气候条件 地理环境及气候条件包括海拔、温度、湿度、气压等。有研究显示，高原地区空气氧含量较低［18］，而心血管系统是对氧浓度敏感的系统。高原地区的低氧状态能影响AS及CHD的发病率。气候变化是与心血管系统疾病发病密切相关的因素之一，一项在澳洲威尔士南部的研究显示［19］，气温与CHD等心脏事件呈显著负相关。地理环境造成的温度差异是引发心血管事件发病率差异的因素之一，在寒冷的环境中运动，引起更明显的交感神经兴奋，诱发各种心脏事件。

3.2.2 地域性的空气质量 不同地域环境的空气质量对CHD的发病率也存在影响，在美国和欧洲的调查结果显示，空气中微颗粒的浓度与CHD等心血管疾病的发病率呈正相关关系［20－21］。而空气中微颗粒浓度与空气污染程度相关，这是否为欧美等工业发达国家AS及CHD发病率较高的因素尚待进一步研究。

4 基因遗传对不同种族间CHD及AS发病率的影响

4.1 CHD与白细胞介素6(IL-6)基因－572C/G多态性的相关性研究 炎症是CHD发病的重要机制之一，炎性因子基因表达水平的差异可能与人群对CHD的易感性有关。IL-6系迄今发现功能最为广泛的炎性细胞因子之一，人IL-6基因位于第7号染色体，全长5 kb，该基因的多态性主要为存在于启动子区的－597G/A、－572C/G和－174G/C。为了解CHD与IL-6基因－572C/G多态性的相关关系进行的一项研究中［22］，结果发现中国人中－572位点存在CC、CG、GG3种基因型，GG基因型为少见基因型，G等位基因为稀有基因，这与日本人群的报道相似［23］，但明显不同于欧美人群［24］，提示 IL-6 基因－572C/G多态性存在种族差异;GG基因型、G等位基因在健康人群和CHD人群中的分布频率［22］分别为1.19%、7.91%和19.05%、28.06% ，CHD患者GG基因型、G等位基因频率均显著高于对照组(P＜0.01)，且在校正血压、血糖和血脂等冠心病传统危险因素的影响后，这种意义仍然存在(P＜0.05)，提示国人中 CHD与 IL-6基因－572C/G多态性存在相关性，GG基因型可能是CHD发生的易感因素之一。但研究结果与Humphries等［24］及 Georges 等［25］的研究不同，他们发现－572C/G多态性同欧美人群CHD的发病无关。结论不一致的可能原因有:①－572C/G多态性存在种族差异，国人－572位点多态性频率明显不同于欧美人群(P＜0.001)，后者GG基因型最常见，G等位基因为常见基因，频率约为95.00%［24－26］;② －174G/C 多态性是 IL-6 基因多态性研究的热点，目前陆续有该位点多态性与AS的危险因素［24－26］、AS［27］以及 CHD 危险性［24－25］的报道，但国人中IL-6基因－174位点几乎均为GG基因型［29］，明显不同于欧美人群，其种族间的遗传背景差异有可能招致同一种突变在不同人群产生不同的表型效应。

4.2 CHD患者载脂蛋白E基因多态性研究 脂质代谢紊乱是致AS最重要的危险因素，据报道AS灶内大量沉积的胆固醇及胆固醇酯主要来自血液中的脂蛋白。脂蛋白代谢离不开载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)。Apo E作为血浆乳糜微粒、极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的一种正常成分，与肝及肝外细胞有高度亲和力的结合，从而介导含有Apo E的摄取，尤其富含三酯甘油和胆固醇的脂蛋白。Apo基因与血脂紊乱、AS的关系在国内外已有大量报道。研究认为Apo E基因多态性与血脂紊乱和CHD有一定相关性，但在不同的群体、民族结论稍有不同。Apo E基因多态性是由一染色体基因位点上的3种常见等位基因ε2、ε3和ε4所决定。这些等位基因决定6种基因型:E2/2、E2/3、E2/4、E3/3、E3/4 和 E4/4。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)代谢与Apo E多态性有关，LDL中至少有16%的基因变异由Apo E基因位点的等位基因差别所引起。由于LDL代谢与AS形成密切相关，从而认为Apo E基因型可引起对AS的易感性。在对新疆维汉两民族CHD患者Apo E基因多态性研究发现，维族和汉族人群中Apo E基因型分布有非常显著性差异(P＜0.01)，维族人群中ε2等位基因频率(0.221)明显高于汉族(0.081，P ＜ 0.05);CHD患者与对照组人群比较，ε2等位基因频率明显降低(P＜0.05)，其中维族更明显，ε3和ε4等位基因频率有所升高(P ＞0.05)［30］，与 Menzel等［31］研究一致。Menzel等［31］认为，ε2等位基因对CHD的发展起到保护作用。但大多数研究认为，心血管疾病患者如心肌梗死后存活患者，或经血管造影证实有AS患者，ε4 等位基因频率明显升高［32］。Sheehan 等［33］发现，健康的爱尔兰成人中Apo E4基因型有较高的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，并认为是CHD的较高危险因子。Kuusi等［34］观察，在芬兰人群中，经冠状动脉造影证实的CHD患者ε4等位基因频率明显升高，并提出ε4等位基因的增加可增加CHD的易感性及ε4等位基因亦与CHD重要的危险因子－血脂紊乱有关。他们亦发现，ε2等位基因频率在CHD患者中是低的，但并无统计学意义。然而在对中国新疆维汉两民族人群的研究中，ε2等位基因对CHD的影响比ε4等位基因似乎更重要，而芬兰人CHD患者ε4等位基因频率明显升高，体现出明显的种族差异。

4.3 心肌梗死患者血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性分析 肾素-血管紧张素系统(renin angiotension system，RAS)在AS的发生及发展中起着重要的作用，而血管紧张素转换酶(angiotension converting enzyme，ACE)是RAS的关键酶。ACE基因位于常染色体17q23，根据位于其内含子16的287bp序列的存在与否，分为插入型(I)和缺失型(D)2种等位基因。人群中存在Ⅱ型，DⅠ型和DD型3种基因型。国外已证实，ACE I/D多态性与CHD、心肌梗死、原发性高血压等疾病有关。1996年，Samani等［35］对白种人和日本人ACE I/D多态性与心肌梗死关联性的15个相关研究进行Meta分析，表明DD基因型是白种人和日本人心肌梗死的危险因素。而在国内的研究分析表明，中国人心肌梗死与ACE I/D多态性有关，心肌梗死患者DD型增多，Ⅱ型减少［36］。这一结论可理解为DD基因型与中国人心肌梗死危险性增加有关，Ⅱ基因型与中国人心肌梗死危险性降低有关。与国外同类研究相比，白种人 DD/(ID+Ⅱ)OR=1.26，95%CI(1.15～1.39)，与本研究结果有显著差异;日本人DD/(ID+Ⅱ)OR=2.55，95%CI(1.75～3.70)，与本研究结果近似［35］。这一发现提示，ACE I/D多态性在中国人和日本人心肌梗死发生中的作用强度较白种人更为突出，显示出种族差异。

CHD是由遗传和环境危险因子相互作用而引起的疾病。CHD的危险因子除了常见的高血脂、高血压、糖尿病和吸烟等外，人们逐渐关注一些新的危险因子，如促凝血因子、同型半胱氨酸和基因多态性。从上述研究中可见，基因遗传在不同种族间CHD及AS的发病及进展过程中扮演着重要的角色。

综上所述，不同种族人群中CHD及AS的发病率及疾病进展过程存在差异，其受多种因素的影响，既有生活习惯及环境因素，又有遗传因素的参与，同时与种族的地域分布、文化背景等密切相关，对其进行评价需要一个长期、庞大、复杂的研究过程。目前，对于该类研究项目的多中心合作研究开展较少，要对其进行系统全面的评价，需要来自不同国家、不同地区的科研人员及医务人员共同努力，建立全面、系统、可靠的研究体系，对其进行综合评价。

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