瑞舒伐他汀联合阿司匹林与单药治疗颈动脉粥样硬化的疗效比较

华先平，杨勇，陈平英

(湖北医药学院附属太和医院心内科，湖北十堰 442000)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种慢性系统性炎症性疾病［1］。研究发现，高敏 C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)［2］和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)［3］等炎症因子与AS发生发展有关;他汀类药物［4］和阿司匹林均具有抗AS作用。任何单一的药物治疗均不能避免所有的心脑血管事件，故联合用药可能是治疗和改善AS预后的新方向。瑞舒伐他汀是2007年4月在中国上市的他汀类调脂药物，瑞舒伐他汀与阿司匹林联合抗AS的研究很少，2007年10月～2009年6月，笔者观察了瑞舒伐他汀和阿司匹林联合抗颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的临床效果并探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 随机入选在我院门诊明确诊断为CAS患者214例作为治疗组，经颈动脉超声检查双侧颈动脉正常者60例作为对照组，两组均排除冠心病、脑卒中、糖尿病、高血压、结缔组织病及慢性感染性疾病。所有患者入组前4周没有服用阿司匹林和他汀类药物，要求低脂肪饮食。治疗组随机分为阿司匹林组72例，瑞舒伐他汀组和联合组各71例。治疗前4组间年龄、性别、吸烟比例、体质量指数、血压、血糖均差异无统计学意义。

1.2 治疗方法 阿司匹林组口服阿司匹林肠溶片(商品名:拜阿司匹灵，拜耳医药保健有限公司生产，批准文号:H20050059)100 mg，qd;瑞舒伐他汀组口服瑞舒伐他汀(商品名:可定，阿斯利康制药有限公司生产，批准文号:H20060406)10 mg，qn;联合组口服瑞舒伐他汀10 mg，qn，阿司匹林肠溶片100 mg，qd。治疗6个月。在整个观察中每2周复核基线资料保持稳定性。

1.3 标本留取 空腹12 h抽肘静脉血10 mL静置30 min析出血清，以2 500 r·min-1(r=15 cm)离心10 min分离出血清，以冰箱-20℃保存待测。

1.4 仪器与试剂 美国Philip公司HDI-4000型彩色多普勒超声诊断仪;OLYMPUS-AU5400全自动生化分析仪;奥林巴斯诊断产品有限公司提供原装血脂检测试剂;四川新成生物科技有限责任公司提供hs-CRP诊断试剂;MMP-9试剂盒购自武汉博士德生物技术有限公司。

1.5 检测指标 入组前和治疗6个月末检测下列指标:①颈动脉中膜厚度(intimamedia film thickness，IMT)及斑块数量:颈动脉超声于舒张末期分别测量双侧颈总动脉、颈内动脉及分叉处内IMT，连续测定3个心动周期，其平均值为颈动脉IMT值。IMT正常参考值≤0.85 mm，IMT≥1.2 mm定义为粥样斑块，记录斑块数量。②血脂:酶法测定总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白胆固醇 (high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterin，LDL-C)。③血清hs-CRP:全自动生化分析仪免疫比浊法检测;④血清MMP-9:酶联免疫吸附法按照试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS15.0软件统计分析，计数资料采用χ2检验。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组内比较采用t检验;组间多个均数比较采用方差分析和SNK-q检验。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组 治疗前后各指标比较 6个月末对照组脱落5例，阿司匹林组脱落2例，瑞舒伐他汀组脱落3例，联合组脱落2例，剔除脱落的病例，以完成全程观察的病例计算统计量。治疗前治疗组各组HDL-C低于对照组(P ＜0.01);TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、颈动脉斑块数目及IMT均高于对照组(P＜0.05或P＜0.01)，3个治疗组间各指标差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。治疗后与治疗前比较，对照组各指标无明显变化(P＞0.05)，阿司匹林组血清hs-CRP、MMP-9均明显降低(P＜0.05);瑞舒伐他汀组和联合组HDL明显增高(P ＜0.05)，TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、颈动脉斑块数目及IMT均明显降低(P＜0.05或P＜0.01)。治疗后治疗组3组间比较，联合组和瑞舒伐他汀组 HDL-C高于阿司匹林组(P＜0.05)，TC、TG、LDL-C、hs-CRP、MMP-9、颈动脉斑块数目及 IMT 均明显低于阿司匹林组(P＜0.05或P＜0.01);联合组hs-CRP、MMP-9和颈动脉IMT均明显低于瑞舒伐他汀组(P ＜0.05)。

2.2 不良反应 联合组失访1例，治疗第7天因变态反应退出试验1例;阿司匹林组无不良反应;瑞舒伐他汀组失访2例，治疗第3天因变态反应退出试验1例;对照组失访4例，观察过程中因患肺结核退出试验1例。

3 讨论

研究表明，血脂异常是AS最重要的危险因素。AS慢性炎症刺激可促进hs-CRP表达并聚集于AS斑块内的泡沫细胞，hs-CRP具有促炎症作用而促进AS进展［5］。患者 LDL-C和 hs-CRP低则心血管预后好［6］。氧化型LDL-C可刺激斑块内的巨噬细胞过度分泌MMPs而加速不稳定斑块的形成，并容易导致斑块破裂。本研究显示，CAS患者有害的血脂成分(LDL-C、TC和TG)较高而有益的血脂成分HDL-C较低，血清hs-CRP和MMP-9的浓度均处于较高水平，说明血脂紊乱和慢性炎症反应是参与AS发生发展的两个重要的启动和维持因素。

研究发现，血小板活化直接或间接参与了AS的形成和发展，且与斑块的不稳定性密切相关。AS时内膜受损及高胆固醇血症均可使血小板活化。阿司匹林可能通过抑制核因子-κB减少各种黏附分子和炎症因子表达从而发挥稳定斑块及抗AS作用［7］。本研究结果显示，阿司匹林治疗6个月CAS患者血清hs-CRP和MMP-9明显降低，且颈动脉IMT、斑块数量有减少趋势，发挥了明显的抗炎作用和一定的抗AS作用，说明单一的阿司匹林治疗6个月虽然有一定的抗AS作用，却难以逆转斑块。在瑞舒伐他汀联用阿司匹林与单用瑞舒伐他汀的横向比较中得出了相似的结果，即阿司匹林具有抗炎作用，而逆转斑块的作用较小。

表1 4组治疗前后各指标比较Tab．1 Comparison of each indexes among the four groups before and after treatment ±s

表1 4组治疗前后各指标比较Tab．1 Comparison of each indexes among the four groups before and after treatment ±s

与对照组同时间比较，*1 P＜0.05，*5 P＜0.01;与阿司匹林组治疗后比较，*2 P＜0.01，*4 P＜0.05;与瑞舒伐他汀组治疗后比较，*6 P＜0.05;与本组治疗前比较，*3 P＜0.01，*7 P＜0.05Compared with the control group at the same time，*1 P ＜0.05，*5 P ＜0.01;Compared with ASA group after treatment，*2 P ＜0.01，*4 P＜0.05;Compared with RS group after treatment，*6 P ＜0.05;Compared with it own before treatment，*3 P ＜0.01，*7 P ＜0.05

组别与时间 例数TC TG LDL-C HDL-C(mmol·L-1)联合组69治疗前 5.85±1.42*1 2.99±0.51*1 3.70±1.24*1 0.82±0.12*1治疗后 4.08±1.11*1*2*3 2.14±0.33*3*4 2.11±0.87*1*2*3 1.08±0.18*2*3阿司匹林组 70治疗前 5.83±1.51*1 2.93±0.71*2 3.68±1.15*1 0.85±0.12*1治疗后 5.57±1.16*5 2.87±1.03*1 3.64±1.21*5 0.77±0.17*1瑞舒伐他汀组 68治疗前 5.91±1.36*1 3.05±0.52*1 3.64±1.08*1 0.88±0.21*1治疗后 4.13±1.07*1*2*3 2.21±0.24*3*4 2.19±0.94*1*2*3 1.15±0.25*2*3对照组 55治疗前 4.52±1.20 2.04±0.29 2.98±0.85 1.14±0.36治疗后4.96±1.28 2.18±0.24 3.02±0.77 1.13±0.30组别与时间 颈动脉IMT/mm颈动脉斑块数量/个hs-CRP/(mg·L-1)MMP-9/(ng·mL-1)联合组治疗前 0.93±0.14*1 5.1±1.5*1 6.11±2.11*1 371.7±50.8*1治疗后 0.78±0.09*1*2*3*6 2.1±1.2*2*3*5 3.18±1.24*1*2*3*6 175.5±39.6*2*3*5*6阿司匹林组治疗前 0.95±0.13*1 5.4±1.4*1 6.72±2.23*1 391.5±55.7*1治疗后 0.93±0.11*5 4.9±1.8*5 5.33±1.65*5*7 287.1±44.2*5*7瑞舒伐他汀组治疗前 0.92±0.15*1 4.9±1.7*1 6.05±2.54*1 383.8±59.3*1治疗后 0.81±0.16*3*4*5 2.4±0.8*2*3*5 4.25±1.56*3*4*5 211.3±45.4*3*4*5对照组治疗前 0.64±0.08 0.00±0.00 2.08±0.43 73.2±22.6治疗后0.65±0.07 0.30±0.07 2.12±0.57 68.90±20.5

他汀类药物可能通过以下机制发挥抗AS作用:①调脂作用;②改善血管内皮功能［8］;③稳定粥样斑块，防止血栓形成［9］;④直接抑制血管壁炎症反应。瑞舒伐他汀可显著改善糖尿病大鼠的内皮功能并抑制血小板活性［10］;降低冠脉内超声评估的斑块体积和冠脉狭窄程度［11］;在无心血管疾病、LDL-C正常但CRP升高的患者中使用瑞舒伐他汀20 mg·d-1可以使心血管死亡、心肌梗死及脑卒中等首要终点降低44%［12］;研究证实，LDL-C ＜1 300 mg·L-1而 CRP≥2.0 mg·L-1的健康人群口服瑞舒伐他汀20 mg·d-1可使致死性和非致死性卒中降低48%，缺血性卒中降低51%，且女性患者服用他汀与男性一样显著降低了心血管事件［13-14］。HADDAD等［15］研究证实，在亚临床动脉粥样硬化低危患者应用瑞舒伐他汀可降低颈动脉IMT。由此推测，瑞舒伐他汀可能通过降低CRP和升高HDL-C进一步降低心血管事件的剩留风险。本研究显示，瑞舒伐他汀治疗较单一的阿司匹林治疗能更显著地降低CAS患者血清hs-CRP和MMP-9，降低颈动脉IMT和减少斑块，更好地发挥抗炎抗AS作用;两者联合治疗较其中任何一种药物单用均具有更佳的逆转斑块和抑制炎症效果。

综上所述，瑞舒伐他汀和阿司匹林均具有抗炎和抗CAS作用，单药治疗瑞舒伐他汀优于阿司匹林;而联合用药疗效显著优于单药，联合治疗通过良好的调脂、抑制血小板和强大的抗炎作用等多种途径或机制产生明显的协同效应并逆转AS斑块，本研究结果可为临床联合用药防治AS提供参考。

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