瑞舒伐他汀临床应用及不良反应的研究进展*

卢秋玉，申庆荣 综述，唐爱存 审校

(1.广西壮族自治区人民医院药学部，广西 南宁 530021；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023)

心脑血管疾病是目前全球范围内危害人类健康生命的主要疾病之一，而动脉粥样硬化、高血压、高血脂是引起心脑血管疾病的主要原因。随着社会经济的发展，人们生活水平的改善及社会压力的日益增加，心脑血管疾病的患病率与发病率显著增加，且呈年轻化趋势，严重影响着人们的心身健康[1]。瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，属于第三代他汀类药物，能有效调节血脂水平，具有改善血管内皮功能和稳定斑块、抗氧化、抗炎等非调脂作用。然而，随着瑞舒伐他汀的广泛使用，其肝毒性、肌毒性等不良反应也引起了人们的极大关注。因此，本文就近年来瑞舒伐他汀的药理作用、临床应用及不良反应进行综述，旨在为瑞舒伐他汀临床合理应用提供参考依据。

1 瑞舒伐他汀的药理作用

瑞舒伐他汀是由一个包含苯氟基团和一个甲基氨苯磺胺基团组成的亲水型他汀类药物，瑞舒伐他汀钙盐本身无活性，主要活性成分是经口服吸收后的水解产物。瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，其在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，增加低密度脂蛋白受体合成。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝脏，能降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，降低血清甘油三酯(TG)水平，提高血高密度脂蛋白水平。研究表明，瑞舒伐他汀具有多效性，张寿莉等[2]报道瑞舒伐他汀通过AMPK磷酸化和抑制NLRP3炎症小体激活，缓解内皮炎症和氧化应激。瑞舒伐他汀可改善载脂蛋白E基因敲除动脉粥样硬化小鼠的斑块易损性和血管钙化程度，并具有抗动脉粥样硬化斑块沉积作用[3]。有研究发现，瑞舒伐他汀能抑制炎性反应和氧化应激，对脂多糖(LPS)诱导的心脏损伤具有保护作用[4]。瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)诱导的空间学习和记忆障碍具有保护作用[5]，其机制可能是抑制MDMA氧化应激，避免海马细胞凋亡途径的激活。GAO等[6]研究发现，瑞舒伐他汀通过抑制内质网应激诱导的细胞凋亡来保护PC12细胞免受缺氧/复氧诱导的损伤，这为瑞舒伐他汀在脑缺血再灌注损伤的临床应用提供了强有力的理论基础。REN等[7]认为，瑞舒伐他汀通过灭活核因子κB(NF-κB)/NLRP3途径,抑制炎性反应和氧化应激，从而对LPS诱导的心脏损伤产生保护作用。ZHOU等[8]发现，瑞舒伐他汀通过抑制RhoA/ROCK途径，能减轻动脉粥样硬化，降低组织因子的表达。

2 瑞舒伐他汀的临床应用

2.1治疗高脂血症 高脂血症也称为血脂异常，是指血浆中脂质成分和含量发生改变，是心脑血管疾病的危险因素，会增加冠心病和脑血管疾病的发病率和致死率。瑞舒伐他汀在治疗高脂血症方面具有明显疗效。SIVKOV等[9]对180例年龄40～75岁的高脂血症患者进行了疗效观察，使用他汀类药物4个月可显著降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，且瑞舒伐他汀的降脂功效高于其他2种他汀类药物。闫苹屏[10]研究了瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在老年冠心病合并高脂血症治疗中的临床效果，结果表明，瑞舒伐他汀更能保护老年冠心病合并高脂血症患者内皮功能，改善心功能，降低血脂水平，且抑制炎性因子产生，促进病情好转。LEE等[11]研究表明，与中等强度瑞舒伐他汀5 mg单药治疗比较，低强度瑞舒伐他汀2.5 mg和依折麦布10 mg组合在降低LDL-C和实现LDL-C目标方面更有效。低强度瑞舒伐他汀和依折麦布的联合治疗是中等强度瑞舒伐他汀单药治疗的有用替代方案。BOUTARI等[12]研究发现，瑞舒伐他汀联合依折麦布用于治疗血脂异常和高胆固醇血症不仅有效，而且耐受性良好，推荐40 mg瑞舒伐他汀+10 mg依折麦布固定组合。HUNNINGHAKE等[13]在TG血症患者中进行了瑞舒伐他汀与安慰剂的对比研究，经过6周治疗,5～40 mg瑞舒伐他汀降低TG幅度为18%～40%,降低TC幅度为23%～38%。COURLET等[14]研究发现，瑞舒伐他汀对患有高胆固醇血症的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者具有显著的降脂作用，在每天1次5 mg和20 mg的标准瑞舒伐他汀剂量下，31%和64%的HIV感染者分别达到非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)目标。

2.2治疗动脉粥样硬化 瑞舒伐他汀可以明显改善动脉粥样硬化症状，具有良好治疗效果。杜瑞雪等[15]报道，瑞舒伐他汀对3种过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)蛋白活性均有上调作用，可能是其发挥抗炎、抗动脉粥样硬化作用的机制之一。NARESH等[16]报道,瑞舒伐他汀对2型糖尿病男性患者HDL相关蛋白具有较好的改善作用和抗动脉粥样硬化作用，具有逆向胆固醇转运(RCT)和抗氧化功能。另有研究发现，瑞舒伐他汀能显著减缓动脉粥样硬化低风险无症状[17]。

2.3改善血管内皮功能及稳定斑块 除了强效的调脂作用外,瑞舒伐他汀还可以改善血管内皮功能，稳定斑块。刘成[18]探讨了不同剂量瑞舒伐他汀钙对心脑血管的作用，与低剂量(10 mg/d)瑞舒伐他汀钙比较，高剂量(20 mg/d)瑞舒伐他汀钙可更好地调节脑梗死合并高脂血症患者的血脂水平，改善血管内皮功能和神经功能。KLEEMANN等[19]利用APOE*3-Leiden转基因小鼠建立高脂血症及动脉粥样硬化模型,发现使用瑞舒伐他汀治疗24周可以减少粥样斑块数目及斑块大小。马会军等[20]研究表明，瑞舒伐他汀能有效降低高脂血症患者LDL-C水平，缩小粥样硬化斑块面积，疗效优于辛伐他汀且安全性更高。

2.4其他作用 瑞舒伐他汀的其他作用(抗炎、抗氧化、免疫调节等)正受到越来越多的关注,在冠心病的防治中占有重要地位。长期瑞舒伐他汀灌胃可提高高脂血症大鼠的学习记忆能力，其机制可能与降低海马Aβ1-42和磷酸化Tau蛋白表达、减少海马神经元凋亡、保护海马神经元结构完整性有关[21]。朱淑平[22]认为，瑞舒伐他汀治疗高血压并发高脂血症患者，不仅可以有效改善血脂，而且可以降低患者CRP水平，减轻血管炎性反应，改善内皮功能，对预防和减少心血管临床终点事件具有积极作用。有研究调查了瑞舒伐他汀治疗对HIV感染者的超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和D-二聚体水平影响，结果表明瑞舒伐他汀对炎症和凝血生物标志物有影响[23]。YANG等[24]发现，瑞舒伐他汀可显著改善有心血管风险的高血压患者的冠状动脉血流储备(CFR)。WU等[25]报道，瑞舒伐他汀能显著改善心源性脑梗死患者的治疗效果和神经功能，并与血脂水平、炎性反应和氧化应激状态的改善有关。

3 瑞舒伐他汀的不良反应

3.1肝毒性 瑞舒伐他汀引起肝毒性的机制并不完全清楚，可能因为其能抑制HMG-CoA还原酶和甲羟戊酸途径，导致肝脏内HMG-CoA还原酶水平降低和甲羟戊酸合成的长期抑制[26]。研究发现，瑞舒伐他汀治疗高胆固醇血症后出现急性肝损伤，肝活检显示界面性肝炎伴有明显的浆细胞浸润，其组织学成分与免疫介导的药物反应一致[27]。HWANG等[28]报道，患者服用瑞舒伐他汀后出现肝功能异常，停药后肝功能恢复正常。朱孝芹等[29]报道，甲磺酸溴隐亭和瑞舒伐他汀钙联合使用后会引起肝损伤。

3.2肌毒性 根据病情的程度不同，肌毒性可分为短暂磷酸肌酸激酶增高、肌肉疼痛和抽搐、肌炎，以及对生命有潜在威胁的横纹肌溶解症。致命的横纹肌溶解症罕有发生，严重的其他肌肉症状则更加常见，发病率为1%～7%[30]。他汀类药物和秋水仙碱共同给药包含潜在的灾难性药物相互作用，它会引起肌毒性、肌病和不同程度的横纹肌溶解。亲脂性他汀类药物和秋水仙碱在肝脏中进行生物转化，主要通过CYP3A4酶系统导致2种药物的血液水平升高，并导致联合肌肉毒性的可能性增加。SABANIS等[31]报道了1例慢性肾病Ⅲ期和肾病综合征患者，该患者在接受秋水仙碱的同时服用瑞舒伐他汀，随后出现急性横纹肌溶解症。瑞舒伐他汀和替格瑞洛之间的相互作用会导致横纹肌溶解症，这可能是由CYP450介导的同工酶间少量交叉代谢引起。替格瑞洛也可能引起急性肾损伤，增加瑞舒伐他汀的浓度[32]。OULD-NANA等[33]报道了瑞舒伐他汀和乙酸阿比特龙酯联合用药后，患者出现横纹肌溶解和急性肾损伤，停药后，横纹肌溶解逐渐好转，肾脏功能恢复。而重新单独使用乙酸阿比特龙酯后，肌肉毒性没有复发。DAGLI-HERNANDEZ等[34]报道了家族性高胆固醇血症患者因SLCO1B1、SLCO1B3、ABCB11和CYP3A5变异对瑞舒伐他汀和他汀类药物产生肌痛的迟发反应。

3.3其他不良反应 除了肝毒性和肌毒性外，瑞舒伐他汀偶尔会出现发热、肾损伤等其他不良反应。庞广杰等[35]报道，患者在规律应用瑞舒伐他汀9 d后无诱因出现午后低热，最高体温可达37.6 ℃，同时伴有乏力症状。排除感染可能，患者体温虽然超出正常，但精神状态良好，心率不快，无慢性病容，白细胞计数在正常范围内，停服瑞舒伐他汀5 d后该患者发热症状即消失。TAN等[36]报道，1例64岁女性患者服用瑞舒伐他汀后出现罕见且严重的缺血性结肠炎。MUSTAFA等[37]发现，服用瑞舒伐他汀后，患者出现发烧、全身性皮疹和面部饱满，以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状的不良反应。

4 小 结

瑞舒伐他汀作为最新的他汀类药物，能够有效调节血脂、逆转动脉粥样斑块、降低动脉粥样硬化炎性指标，并且能在高风险和低风险患者中降低心血管事件发生率和致死率。随着瑞舒伐他汀的广泛使用，临床中也出现了各类不同程度的不良反应，这必须要引起医护人员及药师的极大关注，从以下2个方面给予重视：(1)在服用药物前要仔细检查、询问患者是否易患肌病，或者是否存在诱导横纹肌溶解症的因素(如甲状腺功能减退、肾功能不全、遗传性肌病等)；(2)用药期间加强临床监护，特别是对于某些特殊患者(老年人、小儿、孕妇、哺乳妇女、肝肾功能不全者)，用药应慎重，尽量减少联合用药。