6-硝基-L-多巴的合成*
2011-11-26王海东
吴 晨, 王海东, 姚 成
(南京工业大学 理学院,江苏 南京 210009)
硝基多巴类化合物可作为多巴类药物前体,对合成治疗帕金森的新型药物及其性质研究具有重要作用。6-18F-L-DOPA(大脑突触前多巴胺神经功能正电子显像剂)注入人体后参与多巴胺的代谢过程,经PET显像可以获得大脑突触前多巴胺代谢信息,在临床上可用于帕金森氏症等神经系统疾病的诊断,具有重要的临床应用价值。6-硝基-L-多巴(1,化学名:N-甲酰基-3,4-二叔丁氧羰基-6-硝基-L-苯丙氨酸乙酯)是合成多巴类药物和6-18F-L-DOPA的重要中间体。
本文综合文献[2~8]方法合成了1(Scheme 1),总收率58%,其结构经1H NMR和HPLC-MS确证。
Scheme1
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
Bruker AC-E 300型核磁共振仪(CDCl3作溶剂,TMS作内标);PE API 2000型液压色谱质谱联用仪(HPLC-MS)。所用试剂均为市售分析纯。
1.2 合成
(1) 3,4-二羟基-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐(3)[2]
在反应瓶中加入浓硫酸100 mL,搅拌下滴加浓盐酸100 mL,出口通入浓硫酸洗气瓶干燥制得HCl气体。
在三颈瓶中加入3,4-二羟基-L-苯丙氨酸(2) 10 g(50.7 mmol)的乙醇(130 mL)溶液,通入HCl气体,于70 ℃反应约2 h[TLC跟踪,展开剂:V(水) ∶V(乙醇) ∶V(乙酸)=1.0 ∶6.0 ∶0.4]。旋干溶剂,烘干得黄色固体3,收率95%; MSm/z: 263{[M+H]+}。抽真空通氮气保存。
(2)N-甲酰基-3,4-二羟基-L-苯丙氨酸乙酯(4)的合成
在三颈瓶中加入3 12.2 g(46.6 mmol),甲酸125 mL,碳酸钠4.9 g,冰浴冷却,搅拌下滴加乙酸酐70 mL,滴毕,于室温反应至终点[TLC跟踪,展开剂:V(二氯甲烷) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(三乙胺)=1.5 ∶1.0 ∶0.1]。加乙醇100 mL终止反应,搅拌过夜。旋干后用乙酸乙酯萃取,有机层依次用稀盐酸、饱和氯化钠溶液洗涤,旋干溶剂,烘干得淡黄色固体4,收率93%; MSm/z: 254{[M+H]+}。
(3)N-甲酰基-3,4-二甲氧基-L-苯丙氨酸乙酯(5)的合成
在三颈瓶中加入丙酮130 mL,411.43 g(45.2 mmol)和碳酸钾25 g(4 eq),搅拌下滴加碘甲烷11.3 mL(4 eq),滴毕,回流反应至终点[TLC跟踪,展开剂:A=V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=25 ∶1]。蒸除丙酮,加水后用乙酸乙酯萃取,有机层依次用碳酸钠溶液、水洗涤,旋干溶剂,烘干得淡黄色固体5,收率88%; MSm/z: 282{[M+H]+}。
(4)N-甲酰基-3,4-二甲氧基-6-硝基-L-苯丙氨酸乙酯(6)的合成[3~5]
在研钵中加入P2O57.2 g(50.7 mmol)和硅胶(200目~300目)4 g,研磨1 min,加51 g(1 eq),研磨2 min;滴加65%硝酸0.7 mL(1eq),研磨5 min左右至颜色变得鲜红。用乙酸乙酯溶解后过滤,滤液依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥后经柱层析[洗脱剂:A=50 ∶1]纯化得白色固体6,收率90%; MSm/z: 327{[M+H]+}。
(5)N-甲酰基-3,4-二羟基-6-硝基-L-苯丙氨酸乙酯(7)的合成[6,7]
在三颈瓶中加入63 g(9.2 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液,搅拌下于-78 ℃缓慢滴加1 mol·L-1BBr3溶液36.8 mL(4 eq),滴毕,反应30 min。升至室温,倒入冰水中搅拌30 min,分液,有机相后处理方法同1.2(4)得淡黄色固体7,收率86%; MSm/z: 299{[M+H]+}。
(6)1的合成[8]
在三颈瓶中加入72.6 g(8.7 mmol)的DMF(100 mL)溶液和三乙胺3.2 mL(2.5 eq),冰浴冷却,搅拌下滴加碳酸二叔丁酯(Boc2O) 11.39 g(6 eq),滴毕,于室温反应过夜(TLC跟踪,展开剂:A=25 ∶1)。用饱和氯化钠溶液洗涤,乙酸乙酯萃取,有机相干燥后旋干溶剂得油状物,过Flash柱得淡黄色油状液体1,收率88%;1H NMRδ: 1.20(s, 18H), 1.49(t, 3H), 2.40(t, 1H), 3.42(d, 2H), 4.05(m, 2H), 4.71(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.90(s, 1H), 8.12(d, 1H); MSm/z: 496{[M+H]+}。
取少量1爬大板[展开剂:A=50 ∶1]进一步纯化后依然是油状物。外面放置热水,油泵直接抽,不改变形态;低温冷冻后油泵抽,油状物冒泡起丝,压力解除后形态变回油状物。
2 结果与讨论
5经硝化制备6时,没有用混酸作硝化剂,而是采用了一种更为便捷的硝化方法:将硅胶与P2O5均匀混合,再与5充分混合,滴入硝酸后在研钵中迅速研磨。与通常的混酸硝化(收率40%)相比,本文使用的方法收率(90%)更高,且副产物较少。在反应过程中,控制硝酸用量至关重要,如果硝酸过量,容易产生二硝化产物,如果硝酸用量不足会造成部分原料没有反应。以5计算,硝酸用量应控制在1.0 eq~1.1 eq。在滴加硝酸后,要迅速研磨,使原料与硝酸均匀反应。
3 结论
本文设计的6-硝基-L-多巴合成路线的实验成本低廉,操作简便,收率较高。其中硝化体系(P2O5/HNO3)避免了传统硝化(浓硫酸和浓硝酸)方法副产物多、产品分离困难等问题,为工业化生产提供了重要保证。
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