阿戈美拉汀的合成方法介绍*

王德才, 葛恒平, 刘竺云, 彭宇然, 周国春

(南京工业大学 药学院,江苏 南京 210800)

新型抗抑郁药物——阿戈美拉汀(1, Chart 1)的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物完全不同，它既是全球首个褪黑素受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5-HT2c)受体的拮抗剂[1]。药物分子直接与神经突触后膜的5-HT2c受体结合，从而发挥抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-HT浓度[2]。动物试验与临床研究表明1具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时不良反应少[3～5]。因此研究和开发1具有重要意义。

Agomelatine(1)

Chart1

迄今为止,1的合成主要有四种起始原料，六条工艺路线。本文以起始原料分类，对1的合成方法进行归纳与比较，并对各合成路线的优缺点予以评价。以期对1的进一步研究及工业化生产提供参考依据。

1 以7-甲氧基-1-萘满酮(2)为原料

Andrieux等[6]于1991年首次合成了1：以2为起始原料，在锌存在下利用溴乙酸乙酯通过Reformatsky反应，再脱水制得3; 3经过硫脱氢异构化后制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(4)；4经碱性水解得5；5经过酰化和氨化反应合成6；6在三氟醋酐存在下脱水，将酰胺转化成氰基得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(7)；7经雷尼镍还原得8；以吡啶作缚酸剂，8引进乙酰基合成了1(Scheme 1)。该路线难以工业化生产，其主要原因是：反应步骤多；第一步反应工艺不稳定，重复性差，并且需要用苯作溶剂；第三步皂化后的混合物难以纯化，需要柱层析；7的合成需要氢化，压力高(30 MPa)，在工业生产中难以实现。

T·迪比费等[7]对7的合成进行了改进，将9在BH3的THF溶液中还原制得(7-甲氧基-1-萘基)甲醇(10); 10经氯化亚砜氯代，再用庚烷洗脱制得11； 11用氰化钾氰化合成了7(Scheme 2)。该方法要用到毒性相当高的氰化钾，不利于工业化生产，还需进一步优化。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

(1-羟基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酸酯(12)经2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌(DDQ)氧化可制得4(Scheme 3)[8]。收率在90%以上，且具有反应条件温和、毒性相对较低的优点。

Souve等[9]于2005年提出：以2为原料，在反应第一步就引入目标分子的两个碳原子和一个氮原子(-CH2CN)，再通过氢化转化为目标官能团合成1(Scheme 4)。该方法具有较高的经济性，中间体易分离提纯，一次重结晶纯度达99%。但是在制备(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈(13)时，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂和200 ℃以上的高温，在氰基的氢化过程中，仍需要30 MPa的高压，产生大量的环境污染和能源消耗。

胡文浩等[10]于2010年提出:以2为原料，在正丁基锂的作用下与乙腈发生反应制得14; 14与溶剂醋酸或甲苯混匀后加入DDQ去氢得7; 7在氢化锂铝与四氢呋喃混合溶液中还原，再与三乙胺或吡啶混匀后经乙酰氯完成乙酰化反应合成1(Scheme 5)。该方法反应步骤简短、经济，但反应中要用到正丁基锂、四氢锂铝等试剂，同样不适合工业生产。

Scheme4

Scheme5

Scheme6

2 以3-甲氧基苊醌(15)为原料

C·哈杜安等[11]于2009年提出：以15为原料， 18-冠-6醚作为相转移催化剂，利用氨基钠的强碱环境开环制得16。再利用丙基膦酸酐其羧基活化后形成混合酸酐，在二异丙基胺催化下，以氯化铵作为氨源进行氨基化制得17；17再经过四氢锂铝还原制得8;8经乙酸酐酰化得到1(Scheme 6)。该方法具有步骤简单、而易于获得的优点；使用可重现方法获得1，无需费力纯化，其纯度符合用作药物活性成分的需要，但反应原料非常昂贵，极大的限制了工业化生产。

3 以13为原料

张志强等[12]于2009年提出：以13为原料，在DDQ作用下脱氢制得7，经硼氢化钠还原得8，再与乙酰氯反应合成1(Scheme 7)。该路线具有工艺稳定，操作简单，反应步骤较短，无高压、高温操作，经济可行等优点。

Scheme7

4 以10为原料

张桂森等[13]于2010年提出：10与磺酰化试剂反应，经低级醇重结晶制18; 18与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得19; 19经水解、酸萃取、碱中和、非极性溶剂萃取等处理后与HCl/乙酸乙酯成盐得8; 8经酰化合成1(Scheme 8)。该方法合成路线短，反应步骤少，操作简便；各步反应条件温和，无需特殊设备，各中间体易于分离纯化，所用原料、试剂均易从市场购得。用此合成法可以得到纯度好的1，适合于工业化生产。

Scheme8

5 结束语

综上所述，现有1的合成方法各有利弊，相对而言合成路线Scheme 7和Scheme 8的起始原料和所用试剂简单易得，比较适合工业化生产，但在反应条件以及后处理方面还应继续改进。本课题组以7为原料，经过两步反应成功地合成了1。为方便、经济、环境友好地制备1提供了新思路，目前正在申请专利。但是实验室小量制备与工业生产也有很大的差别，必须充分考虑各个方面的因素。随着有机化学技术的发展，会有更加环保、绿色可行合成1的方法出现。

[1] Montgomery S A, Kennedy S H, Burrows G D. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine:A randomized,double-blind,placebo-controlled discontinuation study[J].Int Clin Psychopharmacol,2004,19:271-280.

[2] M B Girish, K Bhuvana, G Nagesh Raju,etal. A novel atypical antidepressant drug:Agomelatine[J].Int J Pharm Biomed Res,2010,1(3):113-116.

[3] Loo H, Hale A, D’Haenen H. Determination of the dose of agomelatine,a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist,in the treatment of major depressive disorder:A placebo-controlled dose range study[J].Int Clin Psychopharmacol,2002,17:239-247.

[4] Kennedy S H, Rizvi S, Fulton K,etal. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy,and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR[J].J Clin Psychopharmacol,2008,28(3):29-33.

[5] Sidney H Kennedy, Sakina J Rizvi. Agomelatine in the treatment of major depressive Disorder[J].CNS Drugs,2010,24(6):481.

[6] Andrieux. Nouveaux dérlvés,à structure naphtaléni-que,leur procédé de preparation et les compositions pharmaceutiques quiles contiennent[P].EP 91 400 526.9,1991.

[7] T·迪比费. 合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的新方法和在合成阿戈美拉汀中的应用[P].CN 200 880 101 738.X,2008.

[8] 张鹏. 阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法[P].CN 200 910 046 935.2,2009.

[9] Souvie Jean-Claude. Nouveau pocédé de synthèse et nouvelle forme crystalline de I′agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contienent[P].EP 05 290 308.5,2005.

[10] 胡文浩,徐勤耀. 一种阿戈美拉汀的合成方法[P].CN 201 010 125 681.6,2010.

[11] C·蛤杜安.合成阿戈美拉汀的新方法[P].CN 200 910 151 464.1,2009.

[12] 张志强,李萍. 一种阿戈美拉汀的制备方法[P].CN 200 910 244 386.X,2009.

[13] 张桂森. 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体[P].CN 200 810 020 827.3,2010.