萘普生微囊栓的制备及其质量控制

杨宜华，刘 毅，赵子明，宋亚玲，王 杰，尹家乐（徐州医学院药学院，徐州市 221004）

萘普生微囊栓的制备及其质量控制

杨宜华＊，刘 毅，赵子明，宋亚玲，王 杰，尹家乐（徐州医学院药学院，徐州市 221004）

目的：制备萘普生微囊栓并对其进行质量控制。方法：取萘普生微囊和混合脂肪酸甘油酯，以热熔法制成微囊栓，并按2010年版《中国药典》有关要求进行外观、重量差异、含量测定、体外释放等质量评价，并与萘普生微囊及普通栓比较体外累积释药率。结果：萘普生微囊栓的外观、重量差异、含量测定均符合《中国药典》规定。微囊栓在48h时体外累积释药率为90.87%，微囊36h达到91.02%，普通栓3h达到94.51%。结论：萘普生微囊栓制备工艺简单、质量可控，具有较好的缓释作用。

萘普生；微囊栓；制备；质量控制

萘普生为非甾体类抗炎药，对于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风及轻中度疼痛如痛经等均有肯定的疗效[1]。但其水溶性差，对胃刺激性较大，易引起胃肠道不良反应，同时存在肾及肝损害。萘普生已有传统剂型如颗粒和胶囊等，为减少其不良反应，国内外科学工作者进行了大量的研究工作，将其制成乳剂、贴剂、缓释片剂、滴眼剂、凝胶经皮给药制剂等[2～4]，但目前尚未见微囊栓的相关文献报道。微囊栓是在药物微囊化的基础上，再制成栓剂。微囊栓具有延缓药物释放从而减少给药次数等优点。为减少萘普生对胃的刺激性，延长药物作用时间，本研究利用热熔法，将萘普生微囊和混合脂肪酸甘油酯制成微囊栓，并按2010年版《中国药典》[5]有关要求对其质量进行检查，为萘普生新制剂的制备提供参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器

85-1型恒温磁力搅拌器（常州国华电器有限公司）；HH-6型数显恒温水浴锅（江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司）；ZRS-8G型智能溶出度试验仪（天津大学无线电厂）；紫外分光光度计（上海现科分光仪器有限公司）；H66025型超声仪（无锡市超声电子设备有限公司）；FA1004型电子天平（上海精科天平技术有限公司）；直肠栓模（浙江诸暨市凯亚医药设备厂）。

1.2 试药

萘普生标准品（中国药品生物制品检定所，批号：100198-200403，纯度：99.8%）；萘普生微囊栓（规格：每枚0.25g）、萘普生微囊（含量：0.35g·g－1）、萘普生普通栓（规格：每枚0.25g）均为自制；混合脂肪酸甘油酯（成都泸天化科森有限责任公司，批号：091004）；甲醇、氢氧化钠、甘油、无水乙醇均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 萘普生普通栓的制备及含量测定

2.1.1 处方。萘普生12.5g，混合脂肪酸甘油酯69.3g，共制50枚。

2.1.2 制法。取处方量混合脂肪酸甘油酯于45℃水浴熔融，加入处方量萘普生，混合均匀，冷却，注入已涂有肥皂醑的栓模中，冷却，刮平，脱模即得。

2.1.3 含量测定。取普通栓10枚，精密称定，在水浴上温热熔化，在不断搅拌下冷却至室温。精密称取适量，置于50mL容量瓶中，加磷酸盐缓冲液（PBS）在60℃水浴中溶解，冷却至室温，加PBS定容，滤过。精密量取续滤液1mL置于25mL容量瓶中，加PBS稀释至刻度，摇匀，在330nm波长下测定其吸光度。由标准曲线方程计算每枚栓剂中萘普生的含量，结果，平均含量为0.252g。

2.2 萘普生微囊的制备[6]

取1g阿拉伯胶溶于50mL的蒸馏水中搅拌、溶解，制成浓度为2%的阿拉伯胶溶液。将1g明胶溶于50mL的蒸馏水中浸泡，40℃水浴溶解制成浓度为2%的明胶溶液。称取过100目筛的萘普生1g置于研钵中，用阿拉伯胶溶液研磨成混悬液，加入明胶溶液于50℃水浴恒温搅拌，再加10%醋酸溶液调节pH至3，显微镜下观察成囊后，加入与体系等温的1倍量的蒸馏水，搅拌至10℃以下（冰浴），加入37%甲醛固化，静置，抽滤，用醇洗至无醛味，干燥，即得。

2.3 萘普生微囊栓的处方确定及制备

2.3.1 萘普生标准曲线的建立[6]。称取萘普生标准品25mg，用pH 6.80PBS溶解并定容于25mL容量瓶中，得到浓度为1mg·mL－1的萘普生标准品贮备液。分别取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0mL萘普生标准品贮备液于10mL容量瓶中，加入PBS定容，以PBS为空白在330nm波长处测定萘普生吸光度（A），以药物浓度（c）对A进行回归，得方程c＝0.1764A－0.008（r＝0.9989），表明萘普生检测浓度线性范围为0.05～0.30mg·mL－1。

2.3.2 微囊载药量的测定[6]。精密称取自制的萘普生微囊适量，用PBS超声提取，抽滤得提取液，再用PBS定容至100mL。以PBS为空白，在波长330nm处测定吸光度，根据回归方程计算，得微囊含药量为0.35g·g－1，载药量为33.73%。

2.3.3 置换价的计算。取适量混合脂肪酸甘油酯于45℃水浴熔融，冷却，注入已涂有肥皂醑的栓模中，冷却，刮平，脱模，制得空白栓。其平均重量为1.5956g。另分别制备3批含萘普生微囊量40%的含药栓，平均重量为1.6055g。

根据置换价公式f＝W/[G－（M－W）]计算萘普生微囊的置换价（f：置换价；W：每粒栓剂的含微囊量；G：空白栓的平均重量；M：含药栓的平均重量）。计算得萘普生微囊的置换价为1.2936（以混合脂肪酸甘油酯为基质）。

2.3.4 微囊和基质用量的计算。制备n枚每枚含药量为0.25g的微囊栓所需微囊用量为0.25/0.3373×n＝0.74n（g）；所需基质量为（1.5956－0.74/1.2936）×n＝1.023n（g）。

2.3.5 处方的确定。萘普生微囊37g，混合脂肪酸甘油酯51.2g，共制50枚。

2.3.6 制法。取处方量混合脂肪酸甘油酯于45℃水浴熔融，加入处方量萘普生微囊细粉（相当于萘普生12.5g），混合均匀，冷却，注入已涂有肥皂醑的栓模中，冷却，刮平，脱模即得。

2.4 萘普生微囊栓的质量检查

2.4.1 外观与色泽。所制萘普生微囊栓的外形完整光滑，外观为鱼雷形，米黄色，硬度适宜。

2.4.2 重量差异。取栓剂10枚，精密称定总重量，求得平均枚重后，再精密称定各枚重量，并与平均枚重进行比较。测得平均枚重为1.7819g，微囊栓均在重量差异限度范围（±7.5%）内，符合《中国药典》规定。

2.4.3 含量测定。取微囊栓10枚，精密称定，在水浴上温热熔化，在不断搅拌下冷却至室温。精密称取适量，置于50mL容量瓶中，加PBS在60℃水浴中溶解，冷却至室温，加PBS稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液5mL，置于25mL容量瓶中，PBS定容，在330nm的波长下测定其吸光度，并计算每枚栓剂中萘普生的含量。结果，每枚栓剂中萘普生平均含量为0.255g。

2.4.4 体外释药性考察[5，6]。溶出介质为经脱气处理的PBS 1000mL，转速100r·min－1，温度（37.0±0.5）℃。取萘普生普通栓、微囊栓及微囊适量（含萘普生均约0.25g），分别于0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18、24、30、36、48h取样10mL（同时补充等温等体积的溶出介质），微孔滤膜过滤，取滤液在330nm波长处测定吸光度，并计算累积释药率。以时间（t，h）为横坐标、累积释药率（Q，%）为纵坐标，绘制累积释药曲线，见图1。

图1 3种制剂体外累积释药曲线Fig 1 Accumulative drug release curves of 3kinds of preparations in vitro

由图1可以看出，微囊栓在48h时累积释药率达到90.87%，微囊36h时已达到91.02%，普通栓3h时已达到94.51%，表明微囊栓与微囊和普通栓相比，具有较好的体外缓释效果。

将Q与t的数据按不同的方程拟合，求其线性相关系数，结果见表1。

表1 拟合释药动力学方程Tab 1 Fitted kinetic equation of drug release

相关系数越大，表明拟合度越好。由表1可得，萘普生微囊栓体外释药过程更符合一级方程，表明其符合缓释药物的要求。

3 讨论

3.1 微囊栓基质的选择

制备微囊栓时，笔者曾以聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚乙二醇等为基质，但体外缓释效果均不理想。由于萘普生为脂溶性药物，其制成微囊后，水溶性明显增加，栓剂基质理论上宜选用脂溶性基质，能明显延长药物释放时间，达到缓释目的。故最终选择混合脂肪酸甘油酯为基质。

3.2 置换价的计算

置换价是药物与同体积基质的重量之比。本试验将微囊与基质混合制成微囊栓，微囊为自制的流动性较好的干燥粉末。利用置换价的定义，先计算微囊与同体积基质的重量之比，再计算微囊栓的基质用量。

本制剂体外释放试验结果表明，与普通栓及微囊相比，萘普生微囊栓具有明显的缓释作用，但其体内缓释效果还有待进一步验证。

综上所述，所制微囊栓制备工艺简单，质量可控，体外释放试验显示其有较好的缓释作用。

[1] 陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第15版.北京：人民卫生出版社，2005：191.

[2] Riitta VK，Merja K，Jukka M，et al.Enhancement of percutaneous absorption of naproxen by phospholipids[J].Int J Pharm，1998，175（2）：225.

[3] Dahl TC，Calderwood T，Bormeth A，et al.Influence of physico-chemical properties of hydroxypropyl methylcellulose on naproxen release from sustained release matrix tablets[J].Journal of Controlled Release，1990，14（1）：1.

[4] 王明玉，陈文立.萘普生滴眼液的制备与临床应用[J].药品评价，2005，2（5）：387.

[5] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：863、附录7.

[6] 杨宜华，赵子明，刘 妍，等.萘普生微囊的制备及其质量考察[J].中国药房，2010，21（45）：4271.

Preparation and Quality Control of Naproxen Microcapsule Suppository

YANG Yi-hua，LIU Yi，ZHAO Zi-ming，SONG Ya-ling，WANG Jie，YIN Jia-le（School of Pharmacy，Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，China）

OBJECTIVE：To prepare Naproxen microcapsule suppository and to investigate quality control of it.METHODS：Naproxen microcapsule suppository was prepared with naproxen microcapsule and mixed fatty glyceride by means of hot melting process.The quality of microcapsule suppository was evaluated according to the requirements of Chinese Pharmacopeia（2010edition）in respect of appearance，weight variation，content determination and release rate.In vitro drug release rate of Naproxen microcapsule suppository was compared with that of Naproxen microcapsule and conventional suppository.RESULTS：The appearance，weight variation and content determination of Naproxen microcapsule suppository were in line with the requirements of Chinese Pharmacopeia.Drug release rate of Naproxen microcapsule suppository was 90.87%at 48h in vitro，that of microcapsule was 91.02%at 36h，and that of conventional suppository was 94.51%at 3h.CONCLUSION：The preparation process of Naproxen microcapsule suppository is simple.And it has good quality control and sustained release.

Naproxen；Microcapsule suppository；Preparation；Quality control

R943；R971+.1

A

1001-0408（2011）25-2363-03

＊讲师，硕士。研究方向：药物新剂型和新制剂。电话：0516-83262139。E-mail：nancyyyh@126.com

2010-09-25

2011-01-30）