复方甲酮栓的制备与质量控制

邓昌国，王秀萍，刘义福，马雪花，童丽健，雍美玲，王璇（.兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科，乌鲁木齐市 80000；.解放军第6医院药剂科，阿勒泰市 8000；.石河子大学药学院，石河子市 800）

复方甲酮栓的制备与质量控制

邓昌国1＊，王秀萍1，刘义福2，马雪花3，童丽健1，雍美玲1，王璇1（1.兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科，乌鲁木齐市 830000；2.解放军第16医院药剂科，阿勒泰市 832000；3.石河子大学药学院，石河子市 832002）

目的：制备复方甲酮栓并建立其质量标准。方法：以甲硝唑和酮康唑为主药制备复方甲酮栓；采用双波长法测定复方甲酮栓中甲硝唑和酮康唑的含量。结果：所制栓剂的鉴别、检查等符合《中国药典》2010年版相关规定；甲硝唑和酮康唑检测浓度线性范围分别为 0.60～1.40、0.40～1.20μg·mL－1（r＝0.9999、0.9998）；平均回收率分别为104.78%（RSD＝0.14%）、101.77%（RSD＝0.05%）。结论：本制剂制备工艺简便可行，质量稳定、可控。

复方甲酮栓；甲硝唑；酮康唑；制备；质量控制

为了治疗妇科滴虫性、霉菌性、老年性、混合感染性阴道炎及宫颈糜烂等常见病，我院自制了甲硝唑栓（主要成分为甲硝唑）和复方酮替栓（主要成分为酮康唑和替硝唑），已获兰州军区联勤部卫生部批准（兰制字（2006）B02024号和兰制字（2006）F02002号），这2种制剂均在临床上取得了较为满意的治疗效果。为了获得同样的疗效，并降低治疗成本（因为替硝唑价格是甲硝唑市场价的近3倍），笔者又制备了复方甲酮栓，其主要成分为甲硝唑和酮康唑。该栓剂用法为每晚1粒，设计剂量每粒含甲硝唑和酮康唑各0.1g。设计依据是：甲硝唑[1]用于治疗滴虫病，每晚用量是200mg；酮康唑[1]用于阴道感染，每次用量是200～400mg，由于合并用药故二者剂量均减小，符合临床用药原则。为控制其中甲硝唑和酮康唑的含量，笔者利用双波长法[2]，在222、277nm波长处分别测定其中酮康唑和甲硝唑的含量，建立了相应的质量控制方法。

1 仪器与试药

Lambda 14紫外-可见分光光度计（美国珀金埃尔默有限责任公司）；AE240S型分析天平（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）。

甲硝唑对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100191-200305，纯度：99.9%）；酮康唑对照品（南京白敬宇制药有限责任公司，批号：KE090104，纯度：99.9%）；甘油（南昌白云药业有限公司，批号：20091206）；维生素E（浙江新昌制药厂，批号：090207，纯度：＞99%）；冰片（新疆本草堂中药饮片有限公司，批号：09100802）；混合脂肪酸甘油酯（湖北东信药业有限公司，批号：090649）；复方甲酮栓（兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科自制，批号：091221、091222、091223、091224、091225，规格：每粒1g，含甲硝唑和酮康唑均为0.1g）；其余试剂均为分析纯。

2 处方与制备

2.1 处方

酮康唑30g，甲硝唑30g，冰片15g，甘油6mL，吐温-806mL，维生素E 6mL，月桂氮酮15mL，混合脂肪酸甘油酯245.4g，制成300粒。

2.2 制备

取混合脂肪酸甘油酯置于容器中，加热至熔化，等温度降至60℃以下，加入冰片，搅拌使其溶解，分别依次加入甘油、吐温-80、维生素E、月桂氮酮、甲硝唑、酮康唑，搅拌均匀，灌模，冷却，凝固，刮平，脱模，包装即得。

3 质量控制

3.1 性状

本品为脂肪性基质制成的白色栓剂。

3.2 鉴别

甲硝唑：取本品2粒，加适量蒸馏水溶解，滤过，加氢氧化钠试液2mL，温热，即得紫红色溶液，滴稀盐酸使成酸性后即变成黄色，再滴加过量氢氧化钠试液则变成橙红色[3]。

酮康唑：取本品1粒，加适量蒸馏水溶解，滤过，加0.1mol·L－1盐酸5mL，滴加碘化铋钾试液，则出现橙红色沉淀[4]。

3.3 检查

3.3.1 重量差异。取栓剂10粒，精密称定总重量，求得平均重量后，再分别精密称定各粒的重量，每粒重量与平均粒重比较，规定限度范围为±7.5%。结果，每粒重量与平均粒重相比，其重量差异在±5%以内。

3.3.2 融变时限。取栓剂3粒，在室温放置1h后，按规定装置和方法进行操作，应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心。结果，样品在25min内全部融化。

3.3.3 卫生学检查。按相应的检验方法检查样品，结果细菌数和霉菌数均符合规定，未检出绿脓杆菌和大肠杆菌。

3.4 溶液的制备

3.4.1 对照品溶液。精密称定甲硝唑、酮康唑对照品各10mg，分别置于100mL容量瓶中，用0.1mol·L－1盐酸溶液溶解并加至刻度，摇匀。再各取10mL分别置于100mL容量瓶中，加0.1mol·L－1盐酸溶液至刻度，摇匀，备用。

3.4.2 供试品溶液。精密称取复方甲酮栓0.1g（约含甲硝唑、酮康唑各10mg），放置在100mL的烧杯中，加0.1mol·L－1盐酸溶液适量，在水浴（60℃以下）上加热溶解，转移至100mL的容量瓶中，用0.1mol·L－1盐酸溶液加至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，取续滤液10mL置于100mL容量瓶中，加0.1mol·L－1盐酸溶液至刻度，摇匀，备用。

3.4.3 空白辅料溶液。精密称取不含主药甲硝唑和酮康唑的空白基质0.1g，按照“3.4.2”项下的方法制备空白辅料溶液。

3.5 波长的选择

取“3.4”项下4种溶液，在200～400nm波长范围内进行紫外扫描，结果见图1。

图1 紫外扫描光谱1.空白辅料；2.甲硝唑对照品；3.酮康唑对照品；4.供试品Fig 1 UV scanning spectrum1.blank excipients；2.metronidazole control；3.ketoconazole control；4.sample

由图1可见，甲硝唑的最大吸收波长为277nm[4]，酮康唑的最大吸收波长为222nm[4]，在上述波长处辅料有少量吸收，对主药分析有干扰，而用同批次的空白辅料溶液作空白对照，可消除干扰。

3.6 标准曲线的建立

分别精密吸取甲硝唑对照品溶液3、4、5、6、7mL，置于50mL容量瓶中，加0.1mol·L－1盐酸溶液至刻度，摇匀，在277nm波长处测吸光度，以浓度（c）对吸光度（A）进行线性回归；分别精密吸取酮康唑对照品溶液2、3、4、5、6mL，置于50mL容量瓶中，加0.1mol·L－1盐酸溶液至刻度，摇匀，在222nm波长处测A，以c对A进行线性回归，求得回归方程。2种成分的线性关系见表1。

表1 线性关系Tab 1 Results of linear relationship

表1结果表明，甲硝唑、酮康唑检测浓度线性范围分别为0.60～1.40、0.40～1.20μg·mL－1。

3.7 回收率试验

精密量取不含主药甲硝唑和酮康唑的空白辅料溶液6份，分别加入一定量的甲硝唑和酮康唑对照品溶液，分别向6份样品中加0.1mol·L－1盐酸溶液适量，在水浴（60℃以下）上加热溶解，转移至100mL的容量瓶中，用0.1mol·L－1盐酸溶液加至刻度，摇匀。过滤，弃去初滤液，取续滤液10mL置于100mL容量瓶中，加0.1mol·L－1盐酸溶液至刻度，摇匀。在222、277nm波长处，以空白辅料溶液作为空白对照，分别测定吸光度并计算甲硝唑和酮康唑的回收率，结果见表2。

3.8 精密度试验

表2 加样回收率试验结果（n＝6）Tab 2Results of recovery tests（n＝6）

取供试品溶液5份，连续5次测定并计算含量。结果，甲硝唑的平均含量为107.05%，RSD＝0.46%；酮康唑的平均含量为96.78%，RSD＝1.25%，表明该方法的精密度能达到含量分析要求。

3.9 稳定性试验

选取供试品溶液1份，分别于0、1、2、4、6、8h测定吸光度。结果，222nm波长时平均吸光度为0.7285，RSD＝1.41%；277nm波长时平均吸光度为0.4365，RSD＝0.77%，表明供试品溶液在8h内稳定，能满足含量测定要求。

3.10 样品含量测定

将酮康唑和甲硝唑对照品溶液在222、277nm处分别测吸光度，以0.1mol·L－1的盐酸溶液为空白对照。当检测波长为222nm时，酮康唑1cmE1%＝530.6，甲硝唑1cmE1%＝205.3；当检测波长277nm时，酮康唑1cmE1%＝25.5，甲硝唑1cmE1%＝389[3]。

根据Beer-Lambert定律和光吸收加和性原理，采用双波长法进行含量测定，联立方程求解，即：

上述公式中的A、c与Beer-Lambert定律的含义相同，即A代表吸光度，c代表浓度。

精密称定5份复方甲酮栓样品，每份0.1g（约含甲硝唑、酮康唑各10mg），分别加入0.1mol·L－1盐酸溶液适量，在水浴（60℃以下）上加热溶解，转移至100mL的容量瓶中，用0.1mol·L－1盐酸溶液加至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，取续滤液10mL置于100mL容量瓶中，加0.1mol·L－1盐酸溶液至刻度，摇匀，在222、277nm波长处以同批次的空白辅料溶液为空白对照分别测吸光度，代入上述方程。计算出酮康唑和甲硝唑的浓度及标示量，结果见表3（标示含量在90%～110%的范围内为含量合格）。

4 讨论

王晓燕等[5]报道采用反相高效液相色谱（RP-HPLC）法测定酮甲霜中酮康唑和甲硝唑的含量，该制剂与笔者研制的复方甲酮栓有如下区别：（1）用途不同：酮甲霜用于治疗皮肤病，复方甲酮栓用于治疗妇科疾病。（2）剂型不同：酮甲霜为软膏剂（或乳膏剂），而复方甲酮栓为栓剂。（3）含量测定方法不同：酮甲霜使用RP-HPLC法，RP-HPLC法中使用仪器较为昂贵，多数医疗单位无力购买，且操作人员需经过专门培训才能熟练掌握操作方法；而复方甲酮栓使用紫外分光光度法，该法操作简便、快速，结果准确，且紫外分光光度仪的普及率高。

制剂中酮康唑与甲硝唑均为咪唑类化合物，合用无配伍禁忌。甲硝唑除用于抗滴虫和阿米巴原虫外，广泛地用于抗厌氧菌感染[1]。酮康唑可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，从而抑制其生长，临床用于治疗阴道白色念珠菌病，以及白色念珠菌、类球孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。二者合用扩大了抗菌谱。该栓剂中加入吐温-80和月桂氮酮，使栓剂稳定性明显提高。处方中维生素E可以促进皮肤黏膜新陈代谢，月桂氮酮可以促进药物的黏膜吸收，冰片具有止痛和温和的防腐作用，因此各组分合用后使栓剂具有更好的疗效[6]。酮康唑和甲硝唑在乙醇和盐酸液中都有紫外吸收，而采用盐酸液可不经分离，用双波长法直接测定其含量，方法简单，重复性好。

综上所述，本制剂制备工艺简便可行，质量稳定、可控。

表3 样品含量测定结果（n＝5）Tab 3Results of content determination of samples（n＝5）

[1] 陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第15版.北京：人民卫生出版社，2003：124-125、147-148.

[2] 马广慈，唐任寰，郑斯成，等.药物分析方法与应用[M].北京：科学出版社，2000：246-251.

[3] 刘震东，李建平，何凤慈.复方氧氟沙星栓剂的制备与质量标准研究[J].沈阳药科大学学报，2000，17（1）：52.

[4] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：153、1066-1067.

[5] 王晓燕，高 丹.RP-HPLC法测定酮甲霜中酮康唑和甲硝唑的含量[J].中国医药导报，2010，7（12）：79.

[6] 贾立平，李玉莲，王 芳，等.复方酮替栓的制备及临床应用[J].中国医院药学杂志，2001，21（11）：51.

Preparation and Quality Control of Compound Jiatong Suppositories

DENG Chang-guo，WANG Xiu-ping，TONG Li-jian，YONG Mei-ling，WANG Xuan（Dept.of Pharmacy，Urumqi General Hospital of Lanzhou Military Command，Urumqi 830000，China）
LIU Yi-fu（Dept.of Pharmacy，No.16Hospital of PLA，Aletai 832000，China）
MA Xue-hua（College of Pharmaceutical Sciences，Shihezi University，Shihezhi 832002，China）

OBJECTIVE：To prepare Compound jiatong suppositories，and to establish its quality standard.METHODS：Compound jiatong suppositories were prepared with metronidazole and ketoconazole as main components.Double wavelength coefficient method was used to determine the contents of metronidazole and ketoconazole.RESULTS：The identification and examination of preparation were in line with the standards stated in Chinese Pharmacopeia（2010edition）.The linear ranges of metronidazole and ketoconazole were 0.60～1.40μg·mL－1（r＝0.9999）and 0.40～1.20μg·mL－1（r＝0.9998）.The average recovery rates were 104.78%（RSD＝0.14%）and 101.77%（RSD＝0.05%），respectively.CONCLUSION：The method is feasible and simple，and the quality of preparation is stable and controllable.

Compound jiatong suppositories；Metronidazole；Ketoconazole；Preparation；Quality control

R943；R984

A

1001-0408（2011）25-2365-03

2011-01-07

2011-01-25）