1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐催化合成monastrol

袁文琳，夏天一，沈颂章，王小燕，何邦平，孙青龑

(1. 第二军医大学研究生管理大队药学队，上海 200433；2. 第二军医大学药学院，上海 200433)

1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐催化合成monastrol

袁文琳1，夏天一1，沈颂章2，王小燕2，何邦平2，孙青龑2

(1. 第二军医大学研究生管理大队药学队，上海 200433；2. 第二军医大学药学院，上海 200433)

目的探索环境友好、操作简便的monastrol合成方法。方法以间羟基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲为起始原料，在无溶剂微波加热条件下，用绿色室温离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐催化Biginelli反应合成monastrol。结果1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐在无溶剂微波加热条件下可催化Biginelli反应合成monastrol，操作简单、耗时缩短、环境友好。结论以新型绿色室温离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐为催化剂，经微波促进无溶剂Biginelli反应合成monastrol是一种操作简便、反应温和的绿色合成方法。

绿色室温离子液体；Monastrol；Biginelli反应；1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐；微波

1 引言

3,4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮类化合物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗氧化等领域具有重要的药理活性，是近年来有机杂环化合物的合成热点之一[1～3]。微管纺锤体驱动蛋白抑制剂monastrol可抑制肺癌细胞生长，用于肺癌药物治疗[4]，不会影响微管的稳定性及产生神经毒性，因此，作为一类具有3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮基本母核的新型抗肿瘤先导化合物，其研究受到广泛关注[5]。通常该类化合物可由Biginelli反应得到[6]，经典Biginelli反应耗时长(18 h)且收率低(20%～50%)。近年来的研究表明，通过改进催化剂或引入微波[7]、超声等绿色合成技术均可缩短Biginelli反应时间并提高收率。在催化剂的研究中，室温离子液体很受关注，但有研究[8]表明经典离子液体组成中的氟阴离子部分可能对环境造成不良影响，因此合成新型绿色离子液体来催化Biginelli反应合成二氢嘧啶酮类化合物的研究日益受到重视。L-樟脑磺酸作为呼吸循环衰竭抑制剂在临床中得到广泛的应用，但使用其置换离子液体的阴离子部分催化Biginelli反应至今尚未见报道。本研究采用自行合成的新型绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐作为催化剂，在无溶剂微波加热条件下合成monastrol。

2 实验部分

2.1试剂和仪器 有机合成试剂均为分析纯，柱层析用硅胶规格为200～300目。上海新仪MAS-I普及型常压微波辅助合成反应仪，Bruker DPX 300型核磁共振仪，烘箱，上海天呈WRS-1B数字熔点测定仪。

2.2绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐的合成 取1-丁基-3-甲基咪唑氯盐(3.5g，20 mmol)[9]加入500 ml三颈瓶中，加50 ml无水乙醇使溶解，搅拌下再加入L-樟脑磺酸银(6.8 g, 20 mmol)的无水乙醇溶液200 ml，将所得混合物回流反应2 h。趁热过滤除去生成的AgCl沉淀，滤液浓缩得淡黄色油状物6.1 g，即为离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐，收率82%，无需进一步纯化，备用。

2.3monastrol的绿色合成

图1 Monastrol的合成反应式

反应步骤：称取间羟基苯甲醛(0.61 g，0.005 mol)、乙酰乙酸乙酯(0.65 g，0.005 mol)、硫脲(0.40 g，0.0053 mol)和离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐催化剂(0.19 g，0.51 mmol)加入25 ml茄形瓶中，微波加热反应，功率500 w，控制反应温度85～90 ℃，反应时间120 min。待反应完毕后，静置冷却反应液得棕黄色粘稠状液体，向该体系中加入20 ml去离子水，然后用50 ml乙酸乙酯萃取，水洗(10 ml×3次)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得粗品。将粗品用柱层析方法纯化，依次使用石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1和3:1的两种洗脱剂梯度洗脱。合并浓缩洗脱液，残余物用无水乙醇重结晶，放置48 h后，无水乙醚洗涤析出的淡黄色固体，干燥得淡黄色粉末1.02 g，收率70%。mp 184.7～185.2 ℃(文献值185～185.9 ℃[10])。产物经TLC检测与monastrol对照样品的Rf值一致。1HNMR(DMSO-d6，δ, ppm)：10.29(s, 1H, -OH)；9.59(s, 1H, NH)；9.43(s, 1H, NH)； 7.13-7.08(t, 1H, Ar-H,J=7.2,J=8.4)；6.64-6.62(d, 3H, Ar-H,J=7.8)；5.08-5.05(d, 1H, -CH-,J=3.9)；4.04-3.97(q, 2H, -OCH2-,J=6.9)；2.27(s, 3H, -CH3)；1.16-1.09(t, 3H, -CH3,J=6.9,J=8.4); IR (KBr)：3310, 3186, 3117, 2983, 1667, 1590, 1576, 1473, 1446, 1390, 1371, 1339, 1287, 1194, 1152, 1115, 788, 764, 701, 661 cm-1。

3 结果与讨论

本研究以间羟基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲为起始原料，在无溶剂、微波加热条件下，用合成的新型绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐催化Biginelli反应，并通过柱层析分离得到了目标化合物monastrol。课题组前期工作中曾用1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸盐(或氯盐)作为催化剂实现了3,4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮类化合物的优化合成[11]，本实验中采用相似的合成条件：芳香醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲的投料比为1:1:1.06，催化剂的用量为芳香醛的1/10，无溶剂、微波加热控温85 ℃～90 ℃反应2 h。实验结果表明，当没有离子液体催化时，Biginelli反应不发生；反应温度低于80 ℃时，产物收率偏低，若超过95 ℃会有较多副反应发生，产物杂质过多、不易纯化；反应时间少于1 h，TLC显示反应不完全，而反应时间超过2 h则产物杂质显著增加。考虑到本实验中采用的离子液体催化剂与前期研究中的不同，笔者曾改变催化剂的用量为芳香醛的1/5，1/10及1/20，但在其他条件不变的前提下，产物收率和纯度差别不大，因此笔者最终选择了居中比例的催化剂用量。另外，对于反应产物的后处理，目前未找到合适的溶剂重结晶方法，需采用柱层析方法分离纯化。

综上所述，本研究采用对环境友好的L-樟脑磺酸根离子替换可能对环境造成危害的氟离子，获得的新型绿色离子液体1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐可在无溶剂、微波加热条件下催化Biginelli反应，合成二氢嘧啶酮类化合物monastrol。这验证了我们的设计思想，初步获得了一条操作简便、耗时短、环境友好的绿色合成路线，但对于实验中存在反应收率不够高、后处理条件待优化等问题仍值得深入研究。另外，由于1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟脑磺酸盐催化剂中引入了手性因素，因此这也为进一步探讨该绿色离子液体对Biginelli反应的立体选择性提供了研究基础。

[1] Dennis R, Edilson VB, Gabriela SR,etal．Multicomponent synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones with a Cu/silica xerogel composite catalyst[J]. Lett Org Chem, 2007, 4: 39.

[2] 宋志国, 王 敏, 宫 红, 等. 邻甲基苯磺酸铜催化“一锅煮”合成3,4-二氢嘧啶2-(1H)-酮[J]. 化学研究与应用, 2009, 21 (11): 1597.

[3] 宛 瑜, 陈秀梅, 张 普, 等. 3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮及其衍生物的绿色合成[J]. 淮阴师范学院学报：自然科学版, 2009, 8 (1): 52.

[4] 赵 健, 陈蔚文, 王树成, 等. Monastrol对人肺腺癌细胞系A549有丝分裂影响的研究[J]. 山东大学学报：医学版, 2006, 44 (7): 658.

[5] Svetlik J, Veizerová L, Thomas UM,etal. Monastrol analogs: A synthesis of pyrazolopyridine, benzopyranopyrazolopyridine, and oxygen-bridged azolopyrimidine derivatives and their biological screening[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2010, 7: 4073.

[6] Kappe CO, Stadler A. The Biginelli dihydropyrimidine synthesis[J]. Org React, 2004, 6: 1.

[7] 邵国强. 离子液体中微波促进的Biginelli缩合反应[J]. 合成化学, 2004, 12 (4): 325.

[8] Swatloski RP, Holbrey JD, Rogers RD. Ionic liquids are not always green: Hydrolysis of l-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate[J]. Green Chem, 2003, 5: 361.

[9] 李长多, 张学俊. 1,3-二烷基咪唑类离子液体的合成研究[J]. 化工中间体, 2008, 11: 63.

[10] Song X, Shen YC, Li YL,etal. Synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidinones using microwave-assisted solventless Biginelli reaction[J]. Chin J Chem, 2002, 20：385.

[11] 郭 尧, 陈 颖, 于宗民, 等. 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-(1H)-酮的绿色合成研究 [J]. 药学实践杂志, 2011, 29 (1): 29.

2011-05-29

[修回日期]2011-06-15

Synthesisofmonastrolcatalyzedby1-butyl-3-methylimidazolium(L)-camphorsulfonate

YUAN Wen-lin1, XIA Tian-yi1, SHEN Song-zhang2, WANG Xiao-yan2, HE Bang-ping2, SUN Qing-yan2

(1. Pharmacy Team, Graduate Management Unit, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2. School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ObjectiveTo explore a convenient and environmentally friendly benign synthesis method of monastrol.MethodsMonastrol was synthesized from m-hydroxybenzaldehyde, ethyl acetoacetate and thiourea through the Biginelli reaction catalyzed by 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-camphorsulfonate under microwave irradiation without a solvent.ResultsThe green room temperature ionic liquid could catalyze the Biginelli reaction to get monsatrol under microwave irradiation without a solvent. The process was easy to operate and was environmentally friendly.ConclusionMicrowave accelerated solvent-free Biginelli reaction using 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-camphorsulfonate as catalyst, which was a convenient and environmentally benign synthesis method of monastrol．

green room temperature ionic liquids; monastrol; Biginelli reaction; 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-camphorsulfonate

中国人民解放军总参谋部实验室建设与管理研究项目(SYSXZZ110501),第二军医大学大学生创新能力培养计划面上项目(MS2010043)，第二军医大学大学生创新能力培养计划重点项目(ZD2009001) .

袁文琳(1991-)，女，2008级药学本科生.Tel:13918302692，E-mail:yuanwenlinn@163.com.

孙青龑．Tel：(021)81871228，E-mail:sqy_2000@163.com.

R914.5

A

1006-0111(2011)06-0455-03