影响盐酸金刚烷胺糖浆性状稳定性的因素及改进方法

杨燕欢

（江西金芙蓉药业有限公司，江西 彭泽332701）

盐酸金刚烷胺糖浆为《中国药典》2010 年版收载品种之一，由盐酸金刚烷胺、蔗糖、柠檬酸、苯甲酸钠、柠檬香精配制而成的糖浆剂，为抗病毒药，常用于流感病毒所引起的呼吸道感染。但该品种每到一、二月份，常会产生结晶或云雾状悬浮物，影响成品的外观和质量。为此我们进行以下实验，对影响盐酸金刚烷胺糖浆性状稳定性的因素进行研究。

1 仪器与试药

1.1 原辅材料

盐酸金刚烷胺（浙江康裕制药有限公司，批号050422），蔗糖（广西风糖生化股份有限公司，批号20070216），苯甲酸钠（武汉有机实业股份有限公司，批号N050424235），柠檬酸（药用级），柠檬香精（食用级），苯甲酸（药用级），羟苯乙酯（分析纯），山梨酸钾（分析纯）。

1.2 试剂

乙酸乙酯（分析纯）、冰醋酸（分析纯）、高氯酸（分析纯）、结晶紫（分析纯）。

1.3 仪器

WD-A 药物稳定性检查仪，BP211D 电子分析天平，PB-10 PH 测定仪，冰箱，恒温烘箱。

2 实验方法及结果

2.1 贮藏温度的影响

2.1.1 生产处方及工艺 （依据 《中国药典》2005 年版制定） 取纯化水350 mL，加热搅拌下加入蔗糖650 g，继续煮沸20 min，趁热滤过，即得单糖浆，备用。取盐酸金刚烷胺5 g，加纯化水适量溶解，备用。将上述单糖浆及盐酸金刚烷胺水溶液混合，加纯化水适量使约至1 000 mL，搅拌煮沸30 min，加入苯甲酸钠3 g，柠檬酸4 g，柠檬香精1 mL，纯化水适量至总量1 000 L，搅拌均匀，趁热滤过，即得。

2.1.2 观察结果 按上述工艺生产样品3 批（批号070301、070302、070303），按药典检验合格后分别置冰箱（5±2℃）、药物稳定性检查仪（40±2℃）、恒温烘箱（15±2℃）、室内（0 ～40℃）中，分别于0.5 个月、1 个月、3 个月、6个月、12 个月、18 个月，观察样品性状（见表1）。

表1 不同贮藏条件下按《中国药典》2005 年版工艺处方生产的盐酸金刚烷胺糖浆性状观察结果

2.1.3 结果分析 盐酸金刚烷胺糖浆在冰箱中半个月左右开始出现云雾状悬浮物，一个月左右开始有结晶析出，在冬天的室内（0 ～10℃）时，常出现结晶，当室温升高时结晶开始溶解，但部分样品结晶不能完全溶解。在药物稳定性检查仪（40 ± 2℃）和恒温烘箱（15 ± 2℃）条件下盐酸金刚烷胺糖浆样品质量稳定。

2.2 辅料的影响

2.2.1 处方及工艺

2.2.1.1 样品1 制法 取纯化水350 mL，加热搅拌下加入蔗糖650 g，继续煮沸20 min，趁热滤过，即得单糖浆，备用。取盐酸金刚烷胺5 g，加纯化水适量溶解，备用。将上述单糖浆及盐酸金刚烷胺水溶液混合，加纯化水适量使约至1 000 mL，搅拌煮沸30 min，柠檬酸0.16 g，柠檬香精1 mL，纯化水适量至总量1 000 L，搅拌均匀，趁热滤过，即得。

2.2.1.2 样品2 制法 取纯化水350 mL，加热搅拌下加入蔗糖650 g，继续煮沸20 min，趁热滤过，即得单糖浆，备用。将上述单糖浆加纯化水适量使约至1 000 mL，搅拌煮沸30 min，加入苯甲酸钠3 g，柠檬酸4 g，柠檬香精1 mL，纯化水适量至总量1 000 L，搅拌均匀，趁热滤过，即得。

2.2.1.3 样品3 制法 取纯化水350mL，加热搅拌下加入蔗糖650 g，继续煮沸20 min，趁热滤过，即得单糖浆，备用。取盐酸金刚烷胺5 g，加纯化水适量溶解，备用。将上述单糖浆及盐酸金刚烷胺水溶液混合，加纯化水适量使约至1 000 mL，搅拌煮沸30 min，加入苯甲酸钠0.3 g，柠檬酸0.4 g，柠檬香精1 mL，纯化水适量至总量1 000 L，搅拌均匀，趁热滤过，即得。

2.2.1.4 样品4 制法 取纯化水350 mL，加热搅拌下加入蔗糖650 g，继续煮沸20 min，趁热滤过，即得单糖浆，备用。取盐酸金刚烷胺5 g，加纯化水适量溶解，备用。将上述单糖浆及盐酸金刚烷胺水溶液混合，加纯化水适量使约至1 000 mL，搅拌煮沸30 min，加入苯甲酸2 g，柠檬酸4 g，柠檬香精1mL，纯化水适量至总量1 000 L，搅拌均匀，趁热滤过，即得。

2.2.1.5 样品5 制法 取纯化水350 mL，加热搅拌下加入蔗糖650 g，继续煮沸20 min，趁热滤过，即得单糖浆，备用。取盐酸金刚烷胺5 g，加纯化水适量溶解，备用。将上述单糖浆及盐酸金刚烷胺水溶液混合，加纯化水适量使约至1 000 mL，搅拌煮沸30 min，加入山梨酸钾2.5 g，柠檬酸4 g，柠檬香精1 mL，纯化水适量至总量1 000 L，搅拌均匀，趁热滤过，即得。

2.2.1.6 样品6 制法 取纯化水350 mL，加热搅拌下加入蔗糖650 g，继续煮沸20 min，趁热滤过，即得单糖浆，备用。取盐酸金刚烷胺5 g，加纯化水适量溶解，备用。将上述单糖浆及盐酸金刚烷胺水溶液混合，加纯化水适量使约至1 000 mL，搅拌煮沸30 min，加入羟苯乙酯0.1 g，柠檬酸0.16 g，柠檬香精1 mL，纯化水适量至总量1 000 L，搅拌均匀，趁热滤过，即得。

2.2.2 观察结果 按上述处方及工艺生产6 种样品，置冰箱（5 ± 2℃）、药物稳定性检查仪（40 ± 2℃）、室内（0 ～40℃）中，分别于0.5 个月、1 个月、3 个月、6 个月、12 个月、18 个月、24 个月、30 个月、36 个月，观察样品性状（按药典检验不合格和在冰箱中出现异常的样品和不再进行室内及药物稳定性检查仪观察），见表2。

表2 不同贮藏条件下按改变工艺处方生产的盐酸金刚烷胺糖浆性状观察结果

2.2.3 结果分析 从上表中可以看出盐酸金刚烷胺与苯甲酸钠、苯钾酸、山梨酸钾配伍制成糖浆剂时，在冰箱冷藏（5 ± 2℃）条件下容易析出结晶物。及时将苯甲酸钠用量减少也有结晶析出。不加盐酸金刚烷胺原料的空白糖浆，在冰箱冷藏（5 ± 2℃）条件下非常稳定。不加防腐剂或将防腐剂换为羟苯乙酯后制得的盐酸金刚烷胺糖浆性状非常稳定。该样品1、样品6 符合中国药典各项检验指标。

3 讨论

贮藏温度严重影响盐酸盐酸金刚烷胺糖浆性状的稳定性，当储存温度为5℃，盐酸金刚烷胺糖浆容易出现云雾状悬浮物和洁晶物，储存温度大于15℃时盐酸金刚烷胺糖浆的性状比较稳定，所以盐酸金刚烷胺糖浆在冬天如果贮藏不当极易产生结晶，造成产品质量不合格。

造成盐酸金刚烷胺糖浆性状不稳定的主要因素是，盐酸金刚烷胺和苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸配伍使用时在低温条件下容易析出结晶。盐酸金刚烷胺和羟苯乙酯配伍使用时产品质量非常稳定。羟苯乙酯用量少、成品低、不在体内积蓄，对人体危害小，建议推广使用。