光学相干断层成像评价佐它莫司药物洗脱支架置入后的血管愈合情况

范春雨，Kim Jung-Sun，Kim Tae-Hoon，吕吉元

药物洗脱支架显著降低了再狭窄以及随后靶病变再血管化的发生率，可是，有研究显示，表现为内皮化不全的新生内膜形成的过度抑制导致血管的延迟愈合，认为与晚期支架内血栓形成密切相关［1］。病理学研究也证实不全内皮化以及部分新生内膜覆盖是药物洗脱支架置入后晚期支架内血栓的重要危险因素［2］。因此，评估支架置入后的新生内膜覆盖情况反映动脉愈合的程度成为评估药物洗脱支架的重要内容，而高分辨率光学相干断层成像(OCT)的引进使体内精确评估支架柱的覆盖成为可能。基于佐它莫司药物洗脱支架特性及目前一些研究结果的判断，似乎佐它莫司药物洗脱支架在置入后早期即可显示内皮化的有利的动脉愈合反应，本研究设计应用OCT观察佐它莫司药物洗脱支架置入后不同时期的新生内膜覆盖和支架贴壁情况以评估血管愈合。

1 对象与方法

对象 2007-09至2008-08对韩国延世大学severance医院符合标准的30例置入佐它莫司药物洗脱支架患者进行介入后即刻、介入3个月及介入9个月的OCT随访观察，其中急性冠状动脉综合征(ACS)患者15例，稳定型心绞痛患者15例。本研究的入选标准为:①原位冠状动脉病变直径狭窄≥50%且与心肌缺血相关或直径狭窄≥70%，并且②参考血管直径在2.5～3.5 mm之间且病变可被一单支架覆盖。排除标准为:①左主干病变;②要求双支架的分叉病变;③充血性心衰或低射血分数(≤35%);④肾功能不全血肌酐水平≥2.0 mg/dL;⑤不适合OCT检查过程的病变(血管直径≥4.0 mm或病变距离每支动脉开口在15 mm之内);⑥支架内再狭窄(定义为随访造影时超过50%直径狭窄);⑦对抗血小板药物或造影剂过敏;⑧重叠支架;⑨同时置入其它药物洗脱支架。研究协议经severance医院伦理道德委员会审批，并且患者在检查前签署知情同意书。所有患者均置入雷帕霉素衍生物佐它莫司药物洗脱支架(ZES，Endeavor SprintTM，美敦力公司，美国)，在介入后即刻、介入3个月和介入9个月时进行冠状动脉造影和OCT检查。在介入治疗前，如为ACS患者6小时之内行经皮冠状动脉介入治疗者服用负荷剂量氯吡格雷600 mg，6小时以上者服用300 mg，稳定型心绞痛患者介入治疗前服用氯吡格雷每日75 mg至少5天。介入治疗后所有患者每日服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg至少一年。

方法 使用OCT成像系统(Model M2 Cardiology Imaging System，LightLab Imaging Inc.，美国)进行OCT检查。采用经桡动脉或股动脉入路，应用6F或7F指引导管，0.014英寸影像导丝(ImageWire，LightLab Imaging Inc.，Westford，MA，美国)。成像期间，闭塞球囊(Helios，Avantec Vascular Corp.，Sunnyvale，CA，美国)充盈压力为0.4～0.6 atm(1 atm=101.325 kPa)，林格液灌注速度为0.5～1.0 ml/s，影像导丝由远及近自动回撤，所获得影像储存于机内以便日后分析［3，4］。

OCT影像分析:对置入支架血管节段的连续横断面影像以1 mm间隔(每15帧)进行分析。对每个支架柱评估支架柱贴壁和新生内膜覆盖情况，测量支架面积和管腔面积，推算新生内膜面积(%)=［(支架面积－管腔面积)/支架面积］×100。支架柱表现为高反射的表面向后投射阴影在血管壁上。管腔表面的新生内膜与支架柱表面之间的距离为新生内膜增生厚度，测量时尽量垂直于两者。当支架柱上无确定的新生内膜存在时(新生内膜厚度为0 μm)定义为无新生内膜覆盖的支架柱。测量支架柱和血管壁的管腔面之间的距离，连接两者之间的测量线尽可能垂直于两者［5］。当目测发现支架柱与血管壁没有充分贴合时，通过放大单个支架柱影像进行精确测量支架柱的贴壁情况。佐它莫司药物洗脱支架贴壁不良定义为支架柱到血管壁间的距离≥110 μm［5，6］。血栓定义为突出于管腔内的富于信号的团块影，其长度超过250 μm且表面不规则，有高或低后向散射的投影［7］。

临床随访:介入3个月和介入9个月的临床随访中，观察主要心血管不良事件的发生情况，包括死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建以及临床支架内血栓事件的发生。

统计分析:计数资料采用频数和百分数表示，计量资料表示为均数±标准差。单因素方差分析用于比较连续变量，如果偏离正态分布则进行非参数检验。应用卡方检验或Fisher确切概率对计数资料进行分析。采用SPSS13.0软件，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

基线资料 30例患者，年龄(62±9)岁，男性18例(60%)，高血压15例(50%)，糖尿病9例(30%)，高脂血症18例(60%)，吸烟史6例(20%)，ACS 15例(50%，其中ST段抬高心肌梗死3例、非ST段抬高心肌梗死5例以及不稳定型心绞痛7例)，稳定型心绞痛15例(50%)。30例患者共置入了31个佐它莫司药物洗脱支架，其中左前降支12个(38.7%)，右冠状动脉11个(35.5%)，左回旋支8个(25.8%)。平均支架直径是(3.0±0.4)mm，支架长度(22.0±5.3)mm，最大球囊扩张压力是(16.2±1.9)atm。美国心脏病学会/美国心脏协会冠状动脉分型标准A型或B1型病变13处(41.9%)，B2型或C型病变18处(58.1%)。

佐它莫司药物洗脱支架置入后OCT分析结果管腔面积:介入9个月(5.3±1.3)mm2，小于介入后即刻(7.5±1.7)mm2，差异有统计学意义(P＜0.05);介入9个月小于介入3个月(6.6±1.8)mm2，但差异无统计学意义(P＞0.05)。新生内膜增生面积:介入9个月(28.7±9.1)%大于介入3个月(18.6±7.9)，差异有统计学意义(P＜0.05)。新生内膜增生厚度:介入9个月(265±130)μm 大于介入3 个月(154±77)μm，差异有统计学意义(P＜0.05)。支架柱贴壁不良发生率:介入3个月时(0.2±1.1)%和介入9个月时(0±0)%，显著低于介入后即刻(6.0±6.2)%，差异有统计学意义(P＜0.05)。冠状动脉内血栓:介入3个月1个(3.2%)和介入9个月1个(3.2%)，显著低于介入后即刻11个(35.3%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。支架面积和无新生内膜覆盖支架柱:介入3个月与介入9个月相比差异无统计学意义(P＞0.05，表1、图1)。介入3个月时有35.4%支架柱的新生内膜增生厚度小于100 μm，介入3个月时31个支架中有27个(87.1%)达到完全新生内膜覆盖，没有完全覆盖的4个支架中，其内膜覆盖率也达到了98.6% ～99.2%，至介入9个月时则有29个(93.6%)达到完全新生内膜覆盖。

临床随访结果:介入3个月时无死亡、非致命心肌梗死、靶血管重建以及临床冠状动脉内血栓事件的发生，介入9个月时有2例行靶血管重建治疗，无其它不良心血管事件发生。

表1 31个佐它莫司药物洗脱支架置入后光学相干断层成像分析结果(±s)

表1 31个佐它莫司药物洗脱支架置入后光学相干断层成像分析结果(±s)

注:与介入后即刻比较*P＜0.05;与介入 3个月比较△P＜0.05。—:无

个月支架面积(mm2)参数 介入后即刻 介入3个月 介入9 7.5±1.9 7.4±2.1 7.5±2.2管腔面积(mm2) 7.5±1.7 6.6±1.8 5.3±1.3*新生内膜增生面积(%) — 18.6±7.9 28.7±9.1△新生内膜增生厚度(μm) — 154±77 265±130△无新生内膜覆盖支架柱(%) — 0.1±1.1 0.1±0.4支架柱贴壁不良发生率(%) 6.0±6.2 0.2±1.1* 0±0*冠状动脉内血栓［个(%)］ 11(35.3) 1(3.2)* 1(3.2)*

图1 光学相干断层成像。A:佐它莫司药物洗脱支架置入3个月影像;B:佐它莫司药物洗脱支架置入9个月影像

3 讨论

目前的研究旨在应用OCT评估雷帕霉素衍生物佐它莫司药物洗脱支架置入后不同时期的血管愈合情况。结果显示，在佐它莫司药物洗脱支架置入后3个月时，大部分支架即达到了完全新生内膜覆盖，显示了良好的血管愈合反应，但随时间延长，9个月时新生内膜继续增生，较前明显增厚。

尸解研究显示，支架置入后的新生内膜覆盖可以预防晚期支架内血栓发生，可以作为指导双联抗血小板治疗持续时间的关键参数［2］。另外，残余支架内血栓可作为反映亚急性或晚期支架内血栓的另一重要参数［8］。因此，观察支架新生内膜覆盖以及支架内残余血栓发生情况可以为估测晚期支架内血栓发生提供重要的临床信息。血管内超声是目前常用的血管内影像工具，但较低的分辨率(大于100 μm)限制了其在评估支架新生内膜覆盖中的应用。近来，OCT因其高于血管内超声10～15倍的分辨率已作为新的冠状动脉内影像工具用于临床，其以红外光做光源，轴向分辨率达10 ～20 μm［3，4］，很容易发现薄的新生内膜并进行定量分析。本研究中，介入3个月时有35.4%支架柱的新生内膜厚度小于100 μm，这样薄层的内膜增生用血管内超声检查是难以发现的。

相比于其它药物洗脱支架，佐它莫司药物洗脱支架有不同的特性，其支架柱较薄，涂有磷酸胆碱聚合物，该聚合物模拟红细胞外膜的天然结构，有良好的生物兼容性。另外，所用药物Zotarolimus的洗脱时间迅速，在2周之内即可完全洗脱［9］，以上特性决定了支架置入后早期就可能产生有利的血管愈合反应。既往有应用OCT比较西罗莫司药物洗脱支架和金属裸支架置入3个月时的新生内膜覆盖情况［10］，另一项评估不同药物洗脱支架的研究显示，大部分佐它莫司药物洗脱支架置入6个月时有完整的新生内膜覆盖［11］，但应用OCT动态观察不同时期佐它莫司药物洗脱支架的新生内膜覆盖情况鲜有报道。本研究显示在佐它莫司药物洗脱支架置入3个月时99%以上的支架柱均被新生内膜覆盖，提示在佐它莫司药物洗脱支架置入早期即有良好的血管愈合反应，但随时间推移(9个月)，新生内膜继续增长，致管腔面积较介入后即刻显著减少，推测与药物完全洗脱时间过早有关。如果新生内膜覆盖情况可以预示晚期支架内血栓的发生，那么置入佐它莫司药物洗脱支架的双联抗血小板治疗时间是否可以缩短，则需要大规模临床试验的验证。

尽管支架贴壁不良和晚期支架内血栓的关系没有定论，其与药物洗脱支架置入后临床事件发生的关系仍然受到重视［12］。既往血管内超声研究显示西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的晚期支架贴壁不良发生率分别是3% ～13%和2% ～8%［13，14］，而 ENDEAVOR III血管内超声研究仅为0.5%。本研究应用OCT的观察中，介入3个月时支架贴壁不良的发生率较介入后即刻明显减少，且与介入9个月时比较无明显差别，显示了佐它莫司药物洗脱支架置入后早期良好的血管愈合反应。同样有利的结果还显现在支架内残余血栓的OCT观察上，尽管介入后即刻较高的支架内血栓发生率，至介入3个月和介入9个月时均仅有1例残余支架内血栓，此结果或许意味着更低的晚期支架内血栓发生率，而早期和良好的血管愈合可能是其重要原因。已有的ENDEAVOR研究结果也支持这一发现。

本研究局限性:①是一个单中心、小样本的研究，存在偏倚可能。②由于OCT的分辨率是10～15 μm，低于此的组织结构不能被分辨，因此OCT影像上无内膜覆盖的支架柱可能不乏组织生长。③没有对新生内膜性质进行评估。④OCT评估支架新生内膜覆盖、贴壁不良以及冠状动脉内血栓的临床意义仍然尚未确定，需要进一步证实。

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