国产比伐卢定用于冠状动脉介入治疗术中抗凝的疗效和安全性评价

比伐卢定多中心临床研究协作组

比伐卢定是本世纪初研发并在国外上市的直接凝血酶抑制剂，属于水蛭素家族，是人工合成的20个氨基酸的肽类药物可以与游离的和血栓上的凝血酶催化位点、阴离子外围位点特异性地结合而抑制凝血酶的活性。目前，比伐卢定在欧美国家已经广泛应用于急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前和术中抗凝治疗［1，2］，并已逐渐应用于择期 PCI的术中抗凝治疗［3］。与普通肝素相比，其抗凝疗效即预防缺血性事件相当，但其最大的优势在于出血副作用较少［4，5］，目前抗凝治疗中的出血风险已经受到高度重视［6］。因此，其临床应用日渐广泛。但中国尚无比伐卢定上市，本文报道国产注射用比伐卢定应用于择期PCI术中抗凝的临床研究结果。

1 资料与方法

研究对象:全部病例来自2007－05至2008－05间本研究协作组的五家医院，均为接受择期PCI的患者，符合下列入选标准并不具有排除标准者可入选本研究。(1)入选标准:①同意参加本临床试验并签署书面知情同意书;②年龄18～70岁，性别不限;③急性心肌梗死1周后行择期PCI术者，包括静脉溶栓后和未接受溶栓治疗的患者;或稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛患者经冠状动脉造影后适合行PCI者。(2)排除标准:①年龄＞70岁或＜18岁;②PCI前4 h内静脉注射过普通肝素或12 h内皮下注射过低分子量肝素者或长期服用华法林治疗者;③PCI前48 h内进行溶栓治疗者;④有出血倾向，包括3个月内消化道出血、6个月内脑出血和3个月内脑梗死病史不宜行PCI术者;⑤严重粒细胞和血小板缺乏不宜行PCI术者或有肝素诱导的血小板减少症病史者;⑥严重高血压(＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)且目前没有控制者;⑦肝肾功能指标高于正常值上限的1.5倍者(由心肌梗死所致的肝功能指标升高除外);⑧近1个月内有深部穿刺及大手术病史者;⑨有肝素类或生物制品过敏史者;⑩孕妇、哺乳期或有生育计划的女性患者。

研究方案:本研究为多中心随机单盲、阳性药平行对照临床试验，研究方案和知情同意书经广州军区广州总医院伦理委员会批准后在五个研究中心同时进行。冠状动脉造影前筛选符合上述入选标准且无排除条件者签署知情同意书，五个研究中心共有218例择期PCI患者随机入选本研究，冠状动脉造影后病变适合PCI者随机分为比伐卢定组和肝素组，其中比伐卢定组入选110例，因误纳剔除1例，依从性差脱落4例;肝素组入选108例，在脱落的6例中5例因依从性差、另1例因发生严重不良事件脱落。符合方案且完成30天随访的病例数最终比伐卢定组105例，肝素组102例。比伐卢定组在PCI前静脉注射国产比伐卢定(由中国人民解放军总医院提供，规格:25 mg/瓶，批号:060901)0.75 mg/kg作为负荷剂量，然后立即持续静脉注射1.75 mg/(kg·h)至手术完，根据静脉注射5 min后检测激活的全血凝固时间(ACT)结果，若ACT小于225 s，则需再静脉注射比伐卢定0.3 mg/kg。肝素组在PCI前静脉注射肝素钠(河北常山生化药业股份有限公司生产，规格:12 500 U/支，批号:061101)130 U/kg，根据静脉注射5 min后监测ACT的结果，若ACT小于225 s，应再静脉注射肝素钠3 000 U，若手术时间超过1 h，则追加1 000 U/h。

合并用药:①拨管后2 h，常规使用皮下注射低分子肝素，连续3天，必要时延长用药时间;②两组患者术前至少3天给予氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林100～300 mg/d，或者术前服药不足3天者应尽早给予氯吡格雷负荷量300 mg及阿司匹林300 mg，PCI术后需常规服用阿司匹林100 g/d和氯吡格雷75 mg/d最少30天;③血小板糖蛋白(Gp)Ⅱb/Ⅲa抑制剂的应用:有明确血栓的患者在PCI前给予替罗非班(欣维宁)10 μg/kg 静脉注射，后续 0.15 μg/(kg·min)静脉滴注24～36 h。

疗效评价指标:①抗凝疗效:以导管室测定的ACT为衡量抗凝效果的标准，各中心采用统一的HemochromRJr床旁凝血功能测试仪(IVC，Edison，USA)和快速测试条测定ACT，PCI前、注射比伐卢定或肝素后5 min、每次追加比伐卢定或肝素后5 min、手术结束、停药后30 min、1 h、以后每小时1次直至拔管前5 min各检测一次，要求术中ACT≥225 s。②PCI成功率:定义为冠状动脉造影证实靶病变残余狭窄小于20%且术后24 h内无严重冠状动脉事件(死亡、急性心肌梗死、冠状动脉穿孔、心包填塞、无再流现象、分支闭塞、紧急外科旁路移植术)。③PCI术后30天无心脏事件(死亡、心肌梗死、靶血管血运重建)生存率。

安全性评价指标:①出血:参照比伐卢定在国外的上市研究 REPLACE－2 的出血判断标准［7］，分为术后24 h内和30天内严重或轻度出血，严重出血定义为:大量出血或出血危及生命，如颅内出血、腹膜后出血，或出血使血红蛋白下降大于30 g/L(或红细胞压积下降幅度大于10%)，或必须输血2单位以上。轻度出血定义为:明显的出血(如肉眼血尿、呕吐鲜红色血液或呕吐物为咖啡色且隐血试验阳性、黑便且隐血试验阳性、穿刺部位血肿)并引起血红蛋白下降幅度介于20～30 g/L(或红血球压积下降幅度小于10%)。②血常规、肝功能、肾功能、血糖、电解质、纤维蛋白原:于PCI术前、术后24 h各查一次，对比术前术后的差异。

统计学分析:采用SAS9.0统计软件进行，所有的统计检验均采用双侧检验，以P值小于0.05定义为差别有统计学意义。计量资料采用±s表示，计量资料的组内用药前后比较采用配对t检验或符号秩和检验，组间治疗前后差值比较采用方差分析(ANOVA)或Wilcoxon秩和检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

两组的一般资料:比伐卢定组和肝素组的平均年龄分别为(56.10±7.87)岁和(58.83±7.54)岁，两组差异有统计学意义(P＜0.05)，但性别、体重、基线收缩压、舒张压、心率、红细胞、白细胞和血小板数、术前ACT组间差异均无统计学意义(P均＞0.05)。两组经股动脉途径完成PCI手术的比例差别亦无统计学意义(P＜0.05)。(表1)

表1 比伐卢定组和肝素组的一般资料(x±s)

两组患者接受标准双联抗血小板治疗的比例均为100%，PCI术后联合使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的比伐卢定组和肝素组分别为1例((0.92%)和4例(3.7%)，组间差异无统计学意义(P=0.2122)。

主要疗效评价指标结果:①抗凝疗效:比伐卢定组用药后5分钟测定的ACT均能达到PCI手术所要求的ACT＞225 s，而肝素组有2例患者未达到要求需要追加剂量，PCI术中两组均能维持ACT＞225 s;但停药后比伐卢定组ACT恢复较肝素组快，停药后30 min、1 h和2 h的 ACT 值比 伐 卢 定 组 (256.74，213.83，175.48)均低于肝素组(299.37，246.78，210.08)(P＜0.05)。两组的ACT变化趋势见图1。②PCI成功率:比伐卢定组和肝素组PCI手术成功率分别为100%和98.04%，两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，肝素组有2例患者PCI术后24 h内发生急性心肌梗死，其中1例为注射肝素的静脉通路渗漏至皮下所致。③PCI术后30天无心脏事件生存率:比伐卢定组和肝素组PCI术后30天无心脏事件生存率分别为100%和98.04%(P＞0.05)，肝素组 2 例患者围手术期发生急性心肌梗死，其中1例术后30天内死亡。

图1 两组用药前后激活的全血凝固时间(ACT)检查变化图

主要安全性指标:PCI术后24 h和30天的出血情况。PCI术后24 h内出血情况:比伐卢定组轻度出血的发生率为0.95%，比肝素组轻度出血的发生率6.86%低，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。两组均无严重出血病例。

30天内出血情况:比伐卢定组轻度出血的发生率为1.9%，比肝素组轻度出血的发生率为8.8%低，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。肝素组有1例(1.0%)严重消化道出血，比伐卢定组无严重出血。除出血外两组均无其它严重不良事件。

与PCI前相比，术后24 h两组患者的血常规、肝肾功能、血糖、电解质及纤维蛋白原差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组患者均未发生其它不良反应。

3 讨论

比伐卢定主要通过抑制Ⅱa因子而发挥抗凝效应，由于其半衰期短，停药后抗凝作用很快消失，特别适用于各种需要短期高强度抗凝治疗的患者，早期主要用于急诊PCI术中抗凝治疗，但自上市以来其临床应用范围已在逐渐拓宽，目前已经成为急诊及择期PCI术［1～3，8］、外周血管介入治疗以及透析过程中的常用抗凝治疗药物［9，10］。与肝素或低分子肝素相比，由于其出血副作用相对较低，尤其适用于具有出血高危风险但又需要接受抗凝治疗的人群［11］。随着人口老龄化，血栓性疾病患者往往又是出血的高危人群，尤其是接受介入治疗患者，多重抗血小板治疗药物的应用难免会增加出血的可能性，因此，在介入治疗术中需要更加关注出血风险，而比伐卢定在多个临床试验和实际临床应用中均显示出其降低出血发生率的优势［11］。但由于国内尚无比伐卢定上市，目前只能通过调整肝素或低分子肝素的用量、降低抗凝强度以减少出血风险。但在临床实际工作中难以掌握好尺度，常常容易出现抗凝不足导致血栓形成或抗凝过度而增加出血的局面。因此，在国外同类药物尚未进入中国之前，研究和开发国产比伐卢定无疑具有重要的临床意义。

我们曾报道了国产比伐卢定对血小板功能的影响［12］，本研究以接受择期PCI的人群为研究对象，对比国产比伐卢定和肝素在PCI术中的抗凝效果和对临床终点事件的影响，结果显示，国产比伐卢定在维持PCI术中ACT在有效抗凝治疗范围内、保证手术成功率以及30天无心脏事件生存率方面与肝素疗效相当并有略好于肝素的趋势，但出血发生率显著低于肝素，与国外类似研究的结论一致［4，5，13］，说明国产比伐卢定可以安全有效地应用于择期PCI术中的抗凝治疗，可能具有与国外同类制剂相似的疗效。图1显示停止用药后比伐卢定组的ACT恢复得比肝素组更快，这可能是比伐卢定出血发生率更低的原因之一，同时也提示，对于出血相对风险高的患者选择比伐卢定可能具有更大的优势，因为一旦发生出血，停药后凝血功能恢复更快，因此更安全。此外，比伐卢定抗凝作用恢复较快的特点亦有利于介入术后早期拔管及减少穿刺部位并发症，尤其是对经股动脉途径者获益更显著［9］，本研究肝素组发生穿刺部位血肿3例而比伐卢定组无穿刺部位血肿，亦说明了比伐卢定可减少穿刺部位并发症。

由于比伐卢定的抗凝作用消失较快，理论上有可能增加PCI术后早期血栓形成的几率，但本研究在有限的样本量内并未观察到比伐卢定增加急性或亚急性支架内血栓的趋势。实际上抗凝治疗仅仅只是抑制PCI术中因各种介入器械进入血管内或血管机械损伤所诱发的血栓形成，而术后支架内血栓形成更多的是与抗血小板治疗是否充分有关，因此，在无并发症的情况下，一旦手术结束，继续抗凝治疗并无必要。

总之，本研究结果表明国产比伐卢定在择期PCI术中的抗凝疗效与普通肝素相当，能满足PCI围手术期的抗凝要求，但出血副作用显著低于普通肝素。

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