白花香莲解毒方联合阿德福韦酯对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者病毒学及生存质量的影响*

邱 华 胡振斌 韦艾凌△ 盛庆寿 程万里 余胜民 林 辰

1.广西中医学院第一附属医院 (广西 南宁，530023) 2.广西中医学院附属瑞康医院 3.广西第四人民医院 4.广西壮族自治区壮医医院 5.广西中医学院壮医学院

广西是全国病毒性乙型肝炎的高发区，白花香莲解毒方是我院肝病中心通过民间走访、结合壮医药“解毒补虚”理论及“主药、公药、母药、帮药”方剂配伍原则，形成的治疗慢性乙型肝炎 (CHB)的特色方药。本研究拟通过观察白花香莲解毒方联合阿德福韦酯对HBeAg阳性的CHB患者病毒学及生存质量的影响，综合评估其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2009年1月至2010年12月共纳入来源于广西中医学院第一附属医院、广西中医学院附属瑞康医院、广西第四人民医院、广西壮医医院的240例HBeAg阳性的CHB患者，由SPSS 18.0产生随机数字表，按照患者纳入先后，随机分为治疗组120例及对照组120例。脱落20例，剔除5例，最终共完成215例，其中治疗组113例，对照组112例。治疗组男97例，女16例，平均年龄 (34.54±12.24)岁，HBV DNA载量 (7.06±0.86)log10copies/ml，肝功能ALT(173.41±64.17)U/L;对照组男94例，女18例，平均年龄 (33.17±10.15)岁，HBV DNA载量 (6.92±0.75)log10copies/ml，肝功能ALT(165.83±67.42)U/L。两组患者的基线资料比较，差异无显著性意义 (P＞0.05)。

1.2 病例纳入标准 ①符合HBeAg阳性慢性乙型肝炎诊断标准［1］;②105≤HBV DNA≤108copies/ml;③2×正常值上限 (ULN)≤ALT≤10×ULN，TBil≤3×ULN;④年龄在18～65岁之间;⑤为使用核苷类似物初治者;⑥未合并其他严重并发症者。

1.3 排除标准 ①不符合诊断标准者;②曾应用核苷类似物抗病毒药超过1年现临床判断属于耐药、变异者;③血清学检测证实由肝炎病毒重叠感染 (尤其是丙肝病毒)和/或感染HIV、非病毒感染 (如酒精性肝病、自身免疫性肝病)引起的慢性肝炎或隐源型肝炎者;④妊娠或准备妊娠妇女，哺乳期妇女，男性准备授孕者;⑤合并严重心、脑、肾疾病者;⑥依从性差者。

1.4 病例样本量 通过文献报道可知，阿德福韦酯治疗HBeAg阳性CHB患者48周HBV DNA转阴率为28%［2］。根据前期临床应用经验，本研究拟将本试验方案的临床疗效在此基础上提高20%，经计算总参加病例数需240例。

1.5 治疗方法 两组患者均给予休息，清淡优质蛋白饮食;对照组:阿德福韦酯胶囊 (江苏正大天晴药业股份有限公司)10mg/次，1次/d;治疗组:阿德福韦酯胶囊10mg/次，1次/d，白花香莲解毒方(由白花蛇舌草30g、三叶香茶菜20g、黄花倒水莲、排钱草各15g组成，采用中药免煎配方颗粒，购自江阴天江药业有限公司，统一配送各研究中心)开水冲服，2次/d。观察治疗期间禁用其他具有抗乙肝病毒、免疫调节以及抗炎保肝作用的中西药物;但若在试验用药过程中出现ALT＞10×ULN情况时，则从安全性角度出发，可加用保肝降酶类药物如甘草酸苷类或还原型谷胱甘肽。

1.6 观察指标 ①治疗12周、24周和48周时HBV DNA的变化:包括与基线相比较，HBV DNA下降的对数值;HBV DNA病毒学应答率:即与基线相比HBV DNA水平下降≥2log10或HBV DNA＜103copies/ml的患者比例;HBV DNA阴转的患者比例 (采用PCR荧光定量检测，最低检测值≤1000copies/ml)。②生存质量评定［3］:采用WHO生存质量评定量表简表(WHO QOL-BREF)中文版对患者生存质量(Quality of life，QOL)进行评定。QOL包括患者生理、心理、社会关系和环境4个领域，含两个独立的有关总体健康和总体生存质量的26个问题，每个问题最低1分，最高5分，观察治疗前、治疗24周、48周情况。③CLDQ评分:采用Younossi ZM［4］制订的CLDQ问卷进行评定。CLDQ包括腹部症状 (AS)、乏力 (FA)、全身症状 (SS)、活动 (AC)、情感功能 (EF)、焦虑 (WO)6个维度29个条目，各条目及维度总分均为正向1～7分，分数越高代表生存质量越好，观察治疗前、治疗24周、48周情况。两调查表均由调查对象自行在量表上评分，病重或文化程度低下者由调查者询问解释协助完成，调查员不能有任何导向作用。调查员为参加本项目、经统一培训的肝病科医师。调查表为患者自填，无法自行完成者采用访谈方式，由家属询问代填。④不良事件，即治疗过程中发生的任何有临床意义的医学事件。

1.7 统计学方法 应用SPSS 18.0软件统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组设计的t检验，治疗前后比较用配对t检验，率的比较采用卡方检验。

2 结果

2.1 两组患者HBV DNA下降值及病毒学应答情况比较 与基线HBV DNA水平比较，两组治疗后HBV DNA均呈持续下降趋势，从12周始，治疗组HBV DNA下降的对数值与对照组比较，差异有显著性意义 (P＜0.05)。病毒学应答率方面，治疗组治疗12周、24周分别为65.48% (74例)、81.41% (92例)，对照组为 51.78% (58例)、70.53% (79例)，差异有显著性意义 (P＜0.05);治疗48周，两组总的病毒学应答率比较差异无显著性意义 (P＞0.05)。见表1。

2.2 两组患者HBV DNA阴转率比较 对照组在治疗12周、24周、48周的HBV DNA阴转率分别为11.61%(13例)、21.4%(24例)、32.14%(36例)，治疗组分别为22.12%(25例)、43.36%(49例)、57.52%(65例)，两组比较，差异有显著性意义 (P＜0.05)。

2.3 两组患者治疗前后WHO QOL-BREF评分比较见表2。

表1 两组患者HBV DNA下降值及病毒学应答情况比较(±s)

表1 两组患者HBV DNA下降值及病毒学应答情况比较(±s)

与对照组比较，▲P＜0.05

组别 n 12周HBV DNA下降值(log10copies/ml)病毒学应答率%(n)24周HBV DNA下降值(log10copies/ml)病毒学应答率%(n)48周HBV DNA下降值(log10copies/ml)病毒学应答率%(n)治疗组 113 2.35±0.82▲ 65.48(74/113)▲ 3.26±0.86▲ 81.41(92/113)▲ 3.52±1.04▲ 89.38(101/113)对照组 112 2.04±0.84 51.78(58/112) 2.87±0.84 70.53(79/112) 3.24±1.02 82.14(92/112)

表2 两组患者治疗前后WHO QOL-BREF评分比较(±s)

表2 两组患者治疗前后WHO QOL-BREF评分比较(±s)

与对照组同时间段比较，▲P＜0.05;与本组治疗前比较，★P＜0.05

组别 总的生存质量 总的健康状况 生理领域 心理领域 社会关系 环境领域治疗组(n=113)治疗前 2.95±0.53 2.12±0.68 53.43±12.53 50.53±13.33 52.12±12.57 53.47±13.21治疗24周 3.32±0.64★ 2.75±0.89★ 61.36±10.25★▲ 58.27±11.37★ 61.59±13.28★ 55.72±11.32治疗48周 3.89±0.58★▲ 2.94±0.92★▲ 65.23±11.03★▲ 63.37±14.25★▲ 62.89±12.52★▲ 57.48±11.83对照组(n=112)★治疗前 2.92±0.51 2.14±0.72 52.61±10.44 50.84±12.83 51.04±12.81 53.25±11.61治疗24周 3.21±0.57★ 2.62±0.63★ 56..25±11.41★ 55.36±12.42★ 56.80±13.16★ 54.18±11.32治疗48周 3.53±0.69★ 2.75±0.85★ 62.42±12.15★ 60.31±13.12★ 59.64±12.47★ 56.77±11.36★

表3 两组患者治疗前后CLDQ评分情况比较(±s)

表3 两组患者治疗前后CLDQ评分情况比较(±s)

与对照组同时间段比较，▲P＜0.05;与本组治疗前比较，★P＜0.05

组别 治疗前 腹部症状 乏力 全身症状 活动 情感功能 焦虑治疗组(n=113)治疗前 3.69±1.02 3.24±1.13 4.28±1.04 4.26±1.08 4.08±1.12 3.05±0.84治疗24周 4.28±0.85★ 5.57±1.04▲★ 4.96±1.16★ 5.62±0.94★ 5.53±1.17▲★ 5.21±1.04▲★48周 5.61±1.12★ 6.22±1.25▲★ 5.32±1.14▲★ 5.78±1.07★ 5.62±1.05▲★ 6.31±1.21对照组(n=112)▲★治疗前 3.82±0.92 3.41±1.06 4.35±1.03 4.41±1.12 4.12±1.06 3.08±0.92治疗24周 4.19±0.85★ 5.13±1.02★ 4.85±1.04★ 5.41±0.92★ 5.24±1.03★ 4.63±1.12★治疗48周 5.42±1.06★ 5.63±1.14★ 5.02±1.12★ 5.52±1.16★ 5.36±1.14★ 5.91±1.15★

2.4 两组患者治疗前后CLDQ评分比较 见表3。

2.5 不良反应 对照组发生不良反应19例次，主要为头痛、腹痛、恶心，腰膝酸软;治疗组出现不良反应23次，主要为腹胀，恶心，头痛。本研究两组患者共发生磷酸肌酸激酶 (CK)升高9例，发生率为4%，最高值为462U/L(参考值26～190U/L)，患者均无特殊不适，在密切监察下，CK在1月内逐渐恢复正常。

3 讨论

研究表明，采用中西医结合治疗可提高CHB患者临床病毒学应答率和HBV DNA转阴率，有利于总体疗效的提高，发挥抗病毒、免疫调节、提高生活质量等综合作用。阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxil，ADV)为嘌呤类衍生物，是一类新型的无环核苷酸抗病毒药，具有质量稳定，疗效肯定，耐药发生率相对低等优势。故本临床试验选择阿德福韦作为基础治疗药。WHO QOL-BREF量表是世界卫生组织根据其生命质量的概念研制的用于测定生命质量的量表，CHB患者躯体健康、心理健康和社会功能均显著降低［5］。CLDQ是由Younossi等学者所编制的疾病特异性生存质量量表，研究发现，CHB患者普遍存在腹部症状、乏力、精力下降及焦虑等表现［6］。

广西是壮医药的发源地，壮医认为病毒性乙型肝炎的发病是湿热疫毒侵袭人体，主要侵犯的是肝脏(咪叠)，壮医认为肝 (咪叠)为谷道的相关腑脏，在体虚的基础上毒邪内侵并阻滞“三道”、“两路”，使三气不能同步，道路不通所致。对乙型肝炎的主要治法为祛邪排毒，清利湿热，补益正气，疏通道路。以解毒为主，补虚为辅［7］。白花香莲解毒方是以抗乙肝病毒为主要功效的特色方药，由白花蛇舌草、三叶香茶菜、黄花倒水莲、排钱草4味壮药组成，其中白花蛇舌草为主药，具有清热、利湿、解毒之效;三叶香茶菜为母药，清热解毒，配合主药增强祛邪排毒，清利湿热的作用;黄花倒水莲为公药，益气补虚，健脾利湿，活血祛瘀;排钱草味淡苦，性平，入肝、脾经，具有清热解毒之功，在本方中发挥帮药及引药的作用。诸药合用共同发挥攻“毒”，补“虚”，疏“三道”(谷道、气道、水道)，通“两路” (龙路、火路)之效。

本研究提示，白花香莲解毒方联合阿德福韦酯胶囊治疗HBeAg阳性的患者48周，HBV DNA应答率为89.38%，阴转率为57.52%，能显著提高患者的生存质量，两组患者共发生CK升高9例，发生率为4%。由此我们认为，壮药白花香莲解毒方具有较强的抗乙肝病毒及改善患者生存质量的作用，具有一定的临床应用价值。

［1］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华传染病杂志，2005，23(6):421－431.

［2］ MARCELLIN P，CHANG TT，LIM SG，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B eantigen-positive chronic hepatitis B ［J］ .Hepatology，2008，48(3):750 －758.

［3］邱华，胡振斌，毛德文，等.芪遂逐水膏穴位敷贴对肝硬化顽固性腹水患者生存质量的影响［J］.中国中西医结合消化杂志，2009，17(5):306－309.

［4］ YOUNOSSI ZM，GUYATT G，KIWI M，et al.Development of a disease specific questionnaire to measure health related quality of life in patients with chronic liver disease ［J］ .Gut，1999，45(2):295－300.

［5］李洁，史美育，王剑，等.慢性乙型肝炎300例的生命质量评价［J］.世界华人消化杂志，2005，13(5):688－689.

［6］吴创鸿，邓启文，纪晓抒，等.慢性肝病问卷在慢性乙型肝炎患者中的试用［J］.中国临床心理学杂志，2003，11(1):60－62.

［7］庞声航主编.中国壮医内科学［M］.广西:广西科学技术出版社，2004:108－111.