肝移植术后转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案的临床应用

杨 星，卢 倩，刘祥德，廖 睿，杨占宇

(第三军医大学西南医院全军肝胆外科研究所肝脏移植中心，重庆400038)

1999年8月至2011年7月我研究所共行同种异体肝移植术428例，术后早期接受他克莫司胶囊(商品名：普乐可复。安斯泰来制药中国有限公司生产注册)或环孢素软胶囊(商品名：新山地明，北京诺华制药有限公司生产注册)+强的松+吗替麦考酚酯胶囊(商品名：骁悉，上海罗氏制药有限公司生产注册)的三联免疫抑制方案，后期应用低剂量他克莫司胶囊或环孢素软胶囊(或合用吗替麦考酚酯胶囊)维持，其中22例因钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors，CNI)类药物所致肝肾功能损害、难治性高血压及减少CNI类药物用量等原因转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 1999年10月至2011年7月肝移植术后长期生存的受者转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案共22例，其中男18例，女4例，年龄23～62岁，原发疾病为良性终末期肝病14例，以乙型肝炎肝硬化(6例)和慢性重型肝炎(6例)为主，其中酒精性肝硬化1例，肝豆状核变性1例;原发疾病为肝脏恶性肿瘤8例，均为肝细胞性肝癌。其中18例行同种异体全肝移植，4例行成人间活体肝移植。

1.2 免疫抑制方案的转换 肝移植后早期肾功能不全多因术前肝肾综合征及术中、术后缺血等多种因素导致，而CNI可能加重肾脏损害，如术后血肌酐升高，应用CNI后肌酐明显上升，可转换为吗替麦考酚酯胶囊。术后远期肾功能不全多因CNI的肾毒性导致，排除其他肾脏疾病后，CNI减量或停用，并加用吗替麦考酚酯胶囊或增加原有吗替麦考酚酯胶囊剂量。对肝功能异常的受者，若排除排斥反应、胆道并发症等导致转氨酶及胆红素升高的因素，考虑为CNI所致损伤表现，在将CNI减量的同时加用吗替麦考酚酯胶囊或增加原有吗替麦考酚酯胶囊剂量。本组1例应用环孢素软胶囊后出现高血压的受者，在减少环孢素软胶囊用量及加用降压药物后仍不能有效控制血压，遂转换为吗替麦考酚酯胶囊。本组部分受者术后应用低剂量CNI+吗替麦考酚酯胶囊维持治疗，长期监测无严重并发症，肝肾功能正常，尝试逐渐减量甚至最终停用CNI。

2 结果

22例患者转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案的病例资料见表1。本组术后免疫抑制方案转换前单用他克莫司胶囊或环孢素软胶囊各3例，他克莫司胶囊+吗替麦考酚酯胶囊13例，环孢素软胶囊+吗替麦考酚酯胶囊3例。转换后6例单独应用吗替麦考酚酯胶囊，剂量1～2 g/d;13例联合应用小剂量他克莫司胶囊(每日剂量≤1 mg);3例联合应用环孢素软胶囊(每日剂量≤50 mg)。

表1 22例转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案的病例资料

单位：谷丙转氨酶(ALT)：IU/L;总胆红素(TBIL)：μmol/L;肌酐(Cr)：μmol/L;尿素(UN)：mmol/L;维持时间：转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案至2011年7月

8例受者因肾功能损害而转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案，其中7例(87.5%)在2个月内肾功能明显好转，血肌酐降至正常水平，另1例血肌酐稍有下降，肾功能未再继续恶化。4例肝功能损害，排除排斥反应、胆道并发症等导致转氨酶及胆红素升高的因素，考虑为CNI所致肝损害表现，换用以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案后，其中3例(75%)谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)在2个月内恢复正常，肝功能明显改善;另1例上述指标无明显改善，但未进一步加重。9例受者术后应用低剂量CNI+吗替麦考酚酯胶囊维持治疗，长期监测无严重并发症，肝肾功能正常，为逐渐实现CNI的撤除避免其肝肾毒性等副作用，尝试逐渐减量甚至最终停用CNI，其中8例(88.9%)肝肾功能良好，未出现排斥反应。另1例(4.5%)减量后6个月出现排斥反应，加大他克莫司胶囊剂量后治愈。1例因移植后高血压难以控制由单用环孢素软胶囊换为单用吗替麦考酚酯胶囊，效果良好，其后监测血压在正常范围，无排斥反应发生。1例(4.5%)换药后8个月出现白细胞减少，减少吗替麦考酚酯胶囊用量后白细胞恢复正常。

本组病例死亡2例，其中1例死于脑出血，另1例死于急性肾功能衰竭。余病例无恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，无严重感染等并发症发生。

3 讨论

霉酚酸酯[1](mycophenolatemofetil，MMF)，是青霉属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物，是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢物MPA。MPA高效、选择性、非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成，最终选择性的抑制T、B淋巴细胞的增殖。MMF还能通过抑制淋巴细胞表面粘附分子形成而发挥免疫抑制作用;MMF也可抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞增殖，降低移植器官慢性血管病变的发生[2]。由于MMF具有良好的免疫抑制作用和较小的副作用，且能与基础免疫抑制剂CNI如环孢素软胶囊或他克莫司胶囊联合具有协同作用，故目前在肝移植中得以广泛应用。吗替麦考酚酯胶囊为上海罗氏公司生产注册的MMF类药物。

CNI类药物的应用使肝移植受者及移植物存活率显著提高，已成为肝移植术后的基础免疫抑制剂。但是，CNI的副作用是普遍的，包括肝肾毒性、高血压、移植术后新发糖尿病、神经毒性、高血钾、痛风、牙龈增生等等，增加了移植术后的病残率和病死率，其中又以肝肾毒性对移植疗效影响最大[3]。当肝移植术后出现肝肾功能不全时，需适当减少CNI的剂量甚至停用，但当药物剂量低于治疗所需时，又容易发生排斥反应，故必须寻找一个既具有较好的免疫抑制作用，同时又无肝肾毒性的药物，而吗替麦考酚酯胶囊正好满足上述要求。

肾功能衰竭是影响肝移植术后受体存活的一个重要因素。因终末期肝病常合并肾功能不全，部分受者有明显的肝肾综合征，加之术中无肝期肾脏淤血等因素均不可避免的加重肾功能损害;而CNI的肾毒性可导致急性肾功能不全(acute renal dysfunction，ARD)和慢性肾功能不全(chronic renal dysfunction，CRD)。研究表明[4]，肝移植术后 CNI相关性ARD的发生率为21% ～94%，CNI相关性CRD发生率为50% ～79%，2.5% ～9.5%最终发展为终末期肾衰竭。国外多项研究显示[5～12]，加用吗替麦考酚酯胶囊并降低CNI剂量或撤除 CNI，可明显减轻CNI的不良反应。本组中8例受者因CNI维持治疗导致肾功能不全而转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案，5例单用吗替麦考酚酯胶囊，3例吗替麦考酚酯胶囊+他克莫司胶囊减量，其中7例(87.5%)在2个月内肾功能获得显著改善，血肌酐降至正常水平，另1例血肌酐稍有下降，虽未降至正常，但肾功能未再继续恶化。其后随访(2.8±1.5)年，其中6例肾功能良好，1例死于脑出血意外，1例死于急性肾功能衰竭。我们认为，对于术后免疫维持治疗时药物所致肾功能不全，改用低肾毒性的以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案是一个较好的选择。

移植肝在移植过程中受热缺血、冷保存及再灌注损伤，术后存在不同程度的肝功能损害。由于导致肝损害的原因众多，故应排除胆道并发症、排斥反应等原因，一旦明确为CNI相关的肝损害，应及时停用或减量。本组4例受者出现肝功能不全，其免疫抑制方案2例为环孢素软胶囊，2例为他克莫司胶囊，排除排斥反应、胆道并发症等导致转氨酶及胆红素升高的因素，考虑为CNI所致肝损害，随即换用以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案，其中3例(75%)ALT、AST、TB、DB 在 2个月内恢复正常，肝功能明显改善;另1例上述指标无明显改善，但未进一步加重。

肝移植后长期应用环孢素软胶囊后高血压的发生率约40% ～90%[13]，环孢素软胶囊诱发高血压的具体机制尚不清楚，可能是环孢素软胶囊引起全身血管内皮损伤导致阻力血管收缩有关，或者血浆肾素活性增高使肾素-血管紧张素-醛固酮系统紊乱而引起[14]。本组1例应用环孢素软胶囊后出现高血压的受者，在减少环孢素软胶囊用量及加用降压药物后仍不能有效控制血压，转换为吗替麦考酚酯胶囊后效果良好，监测血压在正常范围。

随着肝脏移植外科技术的日益成熟、免疫抑制方案临床应用经验的不断积累，肝脏移植的免疫抑制方案有了新的发展趋势，如皮质激素的撤除、加强肾脏的保护、CNI的撤除、个体化用药等。目前吗替麦考酚酯胶囊被倡导作为一种制剂，为经历严重肾脏损害毒副作用的患者CNI减量或停药提供机会[4，7，12]。CNI减量或撤除的不利因素主要是增加排斥反应发生的风险，发生率约为6% ～29%[6～12]。但多项研究表明[4，6～11]，绝大多数排斥反应可通过激素冲击疗法、恢复或增加CNI剂量而得到有效治疗。本组9例受者术后应用低剂量CNI+吗替麦考酚酯胶囊维持治疗，长期随访无严重并发症，肝肾功能正常，为逐渐实现CNI的撤除避免其肝肾毒性等副作用，我们尝试逐渐减量甚至最终停用CNI，其中8例(88.9%)肝肾功能良好，未出现排斥反应。另1例(4.5%)减量后6个月出现排斥反应，在加大他克莫司胶囊剂量后治愈。

吗替麦考酚酯胶囊常见的副作用主要是消化道症状如恶心、呕吐、腹泻以及骨髓造血系统的症状如贫血、白细胞及血小板减少、有些类型的感染发生率增加等，减量或停药后可消失[1]。本组仅 1例(4.5%)换药后8个月出现白细胞减少，减少吗替麦考酚酯胶囊用量后白细胞恢复正常。余病例无恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，无严重感染等并发症发生。

吗替麦考酚酯胶囊耐受性好，毒副作用少，使用方便，与传统免疫抑制剂相比，吗替麦考酚酯胶囊的优势在于没有肝肾毒性，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松的副作用，感染的机会也较少，同时不增加诱发肿瘤的机会[15]。我们认为，吗替麦考酚酯胶囊作为一种高效、低毒的免疫抑制剂，当肝移植术后应用CNI类药物发生肝肾功能不全、高血压等副作用时，转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案能有效控制排斥反应，改善毒副作用，且可为CNI的减量或停药提供机会。由于本组样本量较小，随访时间尚短，对以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案的远期效果尚需长期随访和进一步的深入研究。

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