肝移植治疗肝门胆管癌进展

潘 龙，杜成友

(重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆400016)

肝门胆管癌发生于肝门部胆管，常造成梗阻性黄疸及肝功能不全，更因其毗邻肝动脉、门静脉及肝实质，导致血管侵犯，且易于发生淋巴结转移，而成为外科手术学的难点问题。怎样彻底完整移除局部肿瘤组织及清扫转移淋巴结是目前肝门胆管癌外科手术的关键问题。理论上讲，病肝切除后行原位肝移植能充分切除肝内病灶和肝外局部肿块，增加了R0切除的概率，但长期以来因肿瘤转移难以根治性移除及移植后肿瘤易于复发等因素，肝门胆管癌被排除于肝移植适应症之列。过去10年，经过对肝门胆管癌的深入研究及总结，通过术前处理及合理选择手术切除范围，原位肝移植治疗肝门胆管癌取得了重大的进展。更多的学者倾向于认为肝移植现是肝门胆管癌患者的可用备选方案。

1 受体纳入标准

经多年临床实践与探讨，肝癌肝移植治疗已经具有了数个为大家公认的标准，如米兰标准、USCF标准、杭州标准等，然而肝门胆管癌缺乏有效标准。肝移植治疗优势在于处理病灶，方便肝门淋巴结清扫，同时可避免因肝叶切除而存在肝功能不全的风险。在目前以根治切除为首选的时代，肝移植常作为因各种原因造成肝内病灶无法切除或无法完全切除，且无局部淋巴结转移者的治疗方案。Pichlmayer等[1]认为肝移植适应证为肝内存在以下三种情况：①肝内癌肿已不能切除，扩展至双侧肝叶深部的胆管或侵入肝的主要血管主干;②切除手术后，镜下或肉眼可见残留肿瘤;③癌肿切除后，出现肝内局灶性复发。满足上述条件的同时患者必须无肝外癌肿存在，无淋巴转移，无临近器官、组织浸润，年龄不宜超过60岁。此外Mayo标准[2]可能使肝门胆管癌肝移植取得的效果更佳，所有进入标准者将进行术前新辅助放化疗，并采用腹腔镜探测确定有无腹腔内转移灶。满足该标准者移植后5年生存率可达82%，而传统手术切除生存率仅为21%。然而，这项标准限制极为严格(见表1)。

表1 Mayo受体纳入标准

对于可行根治切除者，肝移植是否适合作为手术治疗的方式目前研究甚少。随着手术技术的提高及围手术期监护治疗的进步，传统根治手术病灶切除范围有逐渐扩大的趋势，R0切除率明显提高，而围手术期死亡率明显降低。联合肝叶切除、肝门部受累血管切除重建及扩大淋巴结清扫达到R0切除者其5年生存率亦可达39% ～72%[3，4]。肝移植是否能够显著改善这类患者的预后，现有资料不足。由此可见，目前肝移植主要适用于因肝脏受累而肝内病灶无法根治切除者，它是肝门胆管癌的补充治疗方案。随着研究的深入，新辅助放化疗、全肝切除联合肝移植方案实用范围仍然具有进一步扩大的可能。

2 移植前新辅助化疗

据多个移植中心的资料显示，胆管癌单纯肝移植患者5年生存率约为30%，肿瘤复发率高达51%，大多数复发患者于移植后2年内肿瘤复发[5，6]。而Mayo中心采用放疗联合化疗的非手术疗法，肝门胆管癌患者5年生存率却达22%[7]。由此Mayo中心于1993年提出了肝移植术前新辅助放化疗。该方案采用术前体外放疗、胆管腔内短程放疗与药物化疗(5-Fu、卡培他滨)相结合，经过多年临床实践，取得了满意的临床疗效。2004年报道该方案取得了28例患者5年生存率82%的效果。Hong等[8]报道，肝移植联合新辅助治疗亦优于根治性切除联合辅助治疗，前者具有更长的无瘤生存期及长期生存率。美中不足的是新辅助化疗亦增加了更多的移植后血管并发症(主要为血管狭窄或栓塞)，这主要与体外放疗及接触放疗相关。接受新辅助化疗者门静脉并发症及活体肝移植受体晚期肝动脉并发症较未接受放化疗者发病率显著升高。目前对于这类并发症的处理主要采用血管成形、球囊扩张取栓等方式，仅有极少数患者需要再次肝移植。怎样减少新辅助化疗方案的血管并发症，目前尚未出现一种理想的改良方案。

3 肝外病灶手术切除的认识

3.1 肝外肿瘤病灶切除 很明显，病肝切除术后原位肝移植能够完整移除肝内病灶，但对肝外病灶及转移淋巴结无效。合理选择肝外病灶切除及淋巴结清扫范围是提高R0切除，减少术后肿瘤复发的关键。门脉及肝动脉受累是造成肝门胆管癌难以外科切除的重要因素之一。门脉切除后重建是目前肝门胆管癌手术治疗的发展趋势。来自名古屋的研究显示[9]，显微镜可见的门静脉浸润切除后与无门静脉浸润者生存时间无显著差异，肉眼可见浸润者切除后能比不切除者延长生存时间，而扩大切除手术是非常安全的。肝移植能更加方便门静脉切除及重建，对肿瘤根治具有重要意义，肝移植中因行门静脉切除可能使部分患者生存时间延长。对于胆总管受累者，为了防止胆总管局部肿瘤复发，全肝切除、胰十二指肠切除联合原位肝移植的方法被提出，取得了满意的效果。但是这种手术因创伤过大，较多的术后并发症而得到部分学者的反对，但随着目前手术技术及围手术期监护治疗能力的提高，该术式得到了越来越多学者的认可。

3.2 肝外淋巴节清扫 淋巴转移是肝门胆管癌最重要的转移途径，与预后息息相关。肝门胆管细胞癌淋巴结可分为三组[10](见表2)，胆管旁淋巴结是最易受累淋巴结，其次是十二指肠旁淋巴结及胰头周围淋巴结，腹腔淋巴结和肠系膜上淋巴结则很少受累，但是腹腔淋巴结和肠系膜上淋巴结受累者合并腹主动脉旁淋巴结受累率高达17.3%。值得注意的是，各组区域淋巴结受累并非是逐次发生的，肝十二指肠韧带内淋巴结可直接转移至腹主动脉旁淋巴结。另外，临床观察发现肝门胆管癌局部复发多于远处转移。由此可见，彻底清除胆管旁淋巴结、十二指肠旁淋巴结及胰头周围淋巴结对提高预后具有重要意义，应作为肝门胆管癌淋巴结清扫的基本要求。但临床上十二指肠旁淋巴结及胰头周围淋巴结彻底清除较困难，为了达到彻底清扫这两组淋巴结的目的，全肝切除、胰十二指肠切除联合原位肝移植术式可被再次应用，并发现此方法能够使无远处转移肝门胆管癌患者获得更为满意的长期预后及无瘤生存时间。是否行扩大淋巴结清扫，目前具有争议。但目前更多的学者认为，对于淋巴结阴性者，扩大清扫对患者生存期无影响;而对于肝十二指肠韧带内淋巴结阳性患者，扩大淋巴结清扫是有价值的[11]。对于目前采用Mayo标准行肝移植患者，虽术前采用内镜超声引导对可疑细胞针吸活检，但仍然不可能完全除外镜下转移的可能性，因此至少应行区域淋巴结清扫。

表2 日本胆道外科学会肝门胆管癌淋巴结转移部位分组

3.3 胆管细胞神经侵润的处理 与肝细胞肝癌所不同的是，胆管癌发生血行转移相对较少，而具有直接浸润周围神经(perineural invasiveness，PNI)和经神经转移的特征，肿瘤细胞包绕胆管周围神经纤维，并进入神经束膜内沿其扩展的局部浸润转移。肝门胆管癌发生神经侵润率高达90%以上，神经侵润也是肝门胆管癌的预后因素之一[12～14]。在肝十二指肠韧带内神经纤维主要围绕肝动脉分布，门静脉与胆管周围神经分布稀少。肝动脉外膜有丰富的神经末梢包绕，在肝动脉的外侧、内侧(与胆管之间的间隙内)及门静脉下有恒定的粗大神经分布[14]。因此，肝门部胆管癌行根治性切除术时，对肝十二指肠韧带及一、二级胆管所在的Glisson鞘“骨骼化”，应紧贴血管外膜仔细剥除其周围神经纤维组织。但是目前缺乏对神经转移的系统研究，怎样判断神经转移所到达部位及合理清除范围目前仍缺少研究。

4 总结

目前肝门胆管癌不在被认作肝移植禁忌证。对于经过筛选的患者，肝移植治疗是其首选治疗方案。但目前肝门胆管癌适合于肝移植者是非常有限的，在肝源紧缺的情况下，是否能够合理扩大受体纳入标准尚需要更多探讨。肝移植亦存在许多相关问题，如新辅助化疗方法的改良，怎样完整切除肝外病灶，达到R0切除，仍需要深入研究。

[1]Pichlmayr R，Weimann A，Klempnauer J，et a1.Surgical treatment in proximal bile duct cancer.A single center experience[J].Ann Surg，1996，224(5):628-638.

[2]Rosen CB，Heimbach JK，Gores GJ.Liver transplantation for cholangiocarcinoma[J].Transpl Int，2010，23(7):692-697.

[3]Jarnagin WR，Fong Y，DeMatteo RP，etal.Staging，resectability，and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma[J].Ann Surg，2001，234:507-519.

[4] Neuhaus P，Jonas S，Settmacher U，etal.Surgical management of proximal bile duct cancer:extended right lobe resection increases resectability and radicality[J].Langenbecks Arch Surg，2003，388:194-200.

[5]Meyer CG，Penn I，James L.Liver transplantation for cholangiocarcinoma:Results in 207 patients[J].Transplantation，2000，69:1633.

[6]Brandsaeter B，Isoniemi H，Broome U，etal.Liver transplantation for primary sclerosing cholangitis:predictors and consequences of hepatobiliarymalignancy[J].JHepatol，2004，40:815.

[7]Foo ML，Gunderson LL，Bender CE，etal.External radiation therapy and transcatheter iridium in the treatment of extrahepatic bile duct carcinoma[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys，1997，39:929.

[8]Hong JC，Jones CM，Duffy JP，etal.Comparative analysis of resection and liver transplantation for intrahepatic and hilar cholangiocarcinoma:a 24-year experience in a single center[J].Arch Surg，2011，146(6):683-689.

[9]Nishio H，Nagino M，Nimura Y.Surgicalmanagementof hilar cholangiocarcinoma:the Nagoya experience[J].HPB，2005，7:259-262.

[10]Kitagawa Y，Nagino M，Kamiya J，etal.Lymph nodemetastasis from hilar cholangiocarcinoma:audit of 110 patients who underwent regional and paraaortic node dissection[J].Ann Surg，2001，233:385-392.

[11]Hasegawa S，Ikai I，Fujii H，etal.Surgical resection of hilar cholangiocarcinoma:analysis of survival and postoperative complications[J].World JSurg，2007，31(6):1256-1263.

[12]Kurosaki I，Tsukada K，Watanabe H，etal.Prognostic determinants in extrahepatic bile duct cancer[J].Hepatogastroenterology，1998，45:905-909.

[13]He P，Shi JS，Chen WK，etal.Multivariate statistical analysis of clinicopathologic factors influencing survival of patients with bile duct carcinoma[J].World JGastroenterol，2002，8:943-946.

[14]李成刚，黄志强，韦立新，等.肝门部胆管癌神经浸润特征的临床病理学分析[J].世界华人消化杂志，2008，16(4):379-384.