肾移植术后肺结核及肺外结核的诊治

方佳丽，陈 正，马俊杰，李光辉，张 磊，徐 璐，艾 威，李德胜，谢斯盛，朱景辉，潘光辉

(广州医学院第二附属医院器官移植科，广东广州510260)

肾移植是终末期肾病的首选治疗方式，但肾移植患者术后免疫力低下，容易引起各种感染，结核菌感染也是其中之一。我国属于结核病疫情高发地区，是世界上结核病负担最重的22个国家之一，发病率呈逐年上升趋势。而肾移植术后患者则更容易罹患结核菌感染。我科2000年2月至2011年7月共收治肺内及肺外结核患者共18例，分析其临床资料，总结临床特点，探讨肾移植术后肺内和肺外结核的诊断和治疗方法及其预后。

1 资料和方法

1.1 一般资料 我院2000年2月至2011年7月共收治结核患者18例，其中男10例，女8例，年龄21～68岁，发病时间为术后1～84月，中位时间34月。原发病为慢性肾小球肾炎15例，肾结石1例，多囊肾2例，全部患者为首次肾移植。术后免疫抑制方案为环孢素/他克莫司，吗替麦考酚酯片及肾上腺皮质激素。18例患者中，新发结核12例，陈旧性结核复发6例。

1.2 诊断要点及依据 ①临床症状、影像学特点支持结核感染;②结核菌素试验(PPD试验)阳性;③痰结核杆菌聚合酶链式反应(PCR)或噬菌体法阳性;④排除结核以外的其他感染;⑤抗结核治疗有效。具备5项中的3项可以确诊。

1.3 治疗方法 ①每2～4周复查肝功能、肾功能、尿常规、尿酸、血脂水平及环孢素/他克莫司浓度。②每1～12周复查胸片或CT评估肺结核转归情况。③免疫抑制剂调整：综合环孢素/他克莫司用药剂量及浓度进行用药调整，环孢素剂量达到6 mg/(kg·d)，他克莫司剂量达到0.11 mg/(kg·d)则不继续加用该药物剂量;适当减少激素用量。④抗痨方案：利福平+异烟肼+乙胺丁醇+左氧氟沙星或利福喷丁+异烟肼+乙胺丁醇+左氧氟沙星。其中，利福平 0.45 g/d，利福喷丁0.3 g，2次/周，异烟肼0.3 g/d，乙胺丁醇 0.75 g/d，左氧氟沙星 0.2，2次/天。用药时间选择：下午服用，与免疫抑制剂时间相隔4～5小时。⑤停药标准：用药9～12个月。肺结核复查胸部CT提示病灶消失或纤维化;肺外结核则以局部症状及体液培养阴性作为标准。

2 结果

2.1 感染类型及发病率 本组患者18例，同期肾移植手术患者 1182例，发病率为 1.52%(18/1182)。新发结核为12例，66.7%(12/18)，结核复发6例，33.3%(6/18)。肺结核8例，结核性胸膜炎1例;肺结核并腰椎结核2例，多囊肾结核并肺结核1例;肺外结核6例，其中移植肾周结核1例，移植肾结核1例，膈下脓肿(结核性)1例，睾丸结核1例，肾结核并膀胱结核1例，多囊肾并移植肾周结核1例。

2.2 首发症状 ①发热(16/18)，其中14例达38℃以上，2例37～38℃;②肺部症状：干咳、胸痛、呼吸困难;③肺外症状：腹痛、腰痛、睾丸肿物、移植肾周包块各1例，尿频、尿痛1例，切口不愈合2例。

2.3 病原体检出情况 肺结核：组织活检发现肉芽肿性炎症及组织抗酸染色阳性1例(1/9)，痰培养结核杆菌阳性/涂片检出抗酸杆菌1例(1/9)。肺外结核：体液培养结核杆菌阳性(4/6)，组织活检发现肉芽肿性炎症及抗酸染色阳性(2/6);肺结核合并多囊肾结核1例，在肺组织活检中发现肉芽肿性炎症及抗酸染色阳性，同时尿培养结核杆菌阳性;肺结核合并腰椎结核2例，未检出病原体。PPD抗体阳性及PPD皮试阳性1例，其余17例阴性。

2.4 影像学情况 肺结核：胸片表现为粟粒性肺结核1例(图1)，也可表现为上肺陈旧性结核灶伴双下肺点片状阴影(图2);胸部CT提示高密度影伴周围点状渗出灶8例(其中1例合并多囊肾结核)(图3，图4)，胸部CT提示双肺多发大小不等结节影1例(图5)，胸部CT胸水伴肺炎1例(图6)。腰椎椎体骨质破坏改变1例(图7)，腰椎冷脓肿伴盆腔多发脓肿1例(图8);B超提示睾丸肿物1例(图9)。

2.5 CNI药物剂量、浓度及肾功能变化情况 见表1。

图1 粟粒性肺结核

图2 右上肺陈旧性结核灶伴双下肺点片状阴影

图3 高密度影伴周围点状渗出灶

图4 高密度影伴周围点状渗出灶

图5 双肺多发大小不等结节影不伴空洞

图6 左侧胸水伴肺炎

图7 腰椎椎体骨质破坏

图8 盆腔多发脓肿

图9 B超提示睾丸混合性包快

表1 CNI药物剂量、浓度及肾功能变化情况

2.6 不良反应 恶心、纳差3例，给予促胃肠动力药及护胃药物后好转，可以耐受抗痨治疗;肝功能损害3例，给予口服护肝药物治疗后好转;视力下降1例，服药后8月停药，视力未能恢复。

2.7 治疗及转归 抗痨治疗：12例经足疗程治疗后治愈，4例在抗痨治疗中，定期复查。1例移植肾周结核治疗前血肌酐已达307μmol/L，抗结核治疗期间移植肾失功;1例移植肾结核治疗时血肌酐达280μmol/L，治疗半年后血肌酐升高明显，行移植肾切除术，停用免疫抑制剂，继续使用抗痨药。手术治疗：1例腹腔结核患者行腹腔脓肿清除及引流术;1例肺结核并多囊肾结核，先行肺楔形切除术，3月后再行多囊肾切除术;1例原肾结核伴挛缩膀胱患者行原肾切除术并回肠代膀胱手术;1例睾丸肿物患者行睾丸切除术。

3 讨论

3.1 肾移植患者结核感染的易感性 我国属于结核病疫情高发地区，是世界上结核病负担最重的22个国家之一，近年来，结核菌感染的发病率呈逐年上升趋势[1]。肾移植术后患者罹患结核菌感染发病率也有所增加。

肾移植患者由于长期使用免疫抑制剂，围手术期各种创伤性操作和导管留置、使用广谱抗生素等原因，术后感染的发病率较普通手术患者明显升高，可达13% ～70%[2，3]，肾移植患者罹患结核菌感染的概率较正常人高20～70倍[4]，有报道指发病率可达2.8%[5]。本组病例发病率为1.52%，低于报道的发病率，但明显高于正常人群[6]。肾移植术后患者由于细胞及体液免疫功能下降明显，细胞吞噬功能缺陷，白细胞趋化性降低，细胞免疫选择性缺陷，特别是T细胞免疫功能受损。低下的免疫状态，致外源性感染的可能性增加，导致新发结核感染;同时为潜伏性结核杆菌(休眠菌)提供重新繁殖的机会，导致结核的复发和播散[7]。结核菌感染可以累及多个器官，以肺部感染最为常见，且结核菌感染影响肾移植受者的长期存活，患者的死亡率远高于其他术后并发症[8]。

3.2 肾移植患者结核病临床特点及诊断要点 肾移植术后罹患结核的器官类型多样，临床症状不典型。肺结核患者肺部症状缺乏特异性，肺外结核患者局部症状不典型，而以全身中毒症状出现较早或较为突出[9]。本组患者首发症状以发热为主(16/18)，其中14例达38℃以上，2例37～38℃;伴以轻微的肺部症状如干咳、胸痛等，与报道一致。

影像学诊断在肾移植术后肺结核的确诊中具有重要地位，CT在检出胸片漏诊病变、鉴别诊断及对了解肺结核的病理改变和判断病变活动性上有重要的临床价值[10]。国外研究资料表示，80%结核活动性病变、89%非结核活动性病变可以用CT正确区分[11]。国内也有相关报道[12]，免疫低下和糖尿病患者结核病CT表现以中重度浸润性实变灶为主，分布于多个叶段，也可以发生在非肺结核好发部位，空洞征和支气管播散征更为多见。本组患者同时行CT和胸部X射线片检查，我们发现CT较胸片更具有优势，能够准确定位及了解病灶形态，便于进行鉴别诊断，与报道一致。在本组病例中1例为典型的粟粒性肺结核表现，6例CT提示肺部高密度影伴有散在病灶，1例表现为大量胸水。但是肾移植术后肺结核的影像学表现多样且缺乏特征性，仍需与其他病原菌感染相鉴别，如真菌感染。大量的肺结核误诊报道也表明肺结核误诊具相当普遍性[13，14]。本组患者中，有1例患者表现为右中肺孤立结节影，给予抗真菌治疗2个月，结节影未见明显改善，后行胸腔镜切除，病理标本提示为干酪样坏死，提示为结核菌感染，得以确诊。

肾移植术后肺结核患者的病原体检出率偏低[15]，本组肺结核患者病原体检出情况与报道结果相似，病原体检出率为22.2%(2/9)，其中，组织活检发现肉芽肿性炎症及组织抗酸染色阳性1例(1/9)，痰培养结核杆菌阳性/涂片检出抗酸杆菌1例(1/9)。

肾移植术后患者长期服用免疫抑制剂，导致结核杆菌纯蛋白衍化物试验(PPD试验)阳性率明显下降、假阴性增加。正常人群中可疑结核感染患者的PPD试验阳性率为28.8%[16]，结核菌感染患者阳性率为61.5%[17]。本组患者阳性率仅为5.6%(1/18)。因而，PPD阴性并不能作为排除结核病的标准。

肺外结核部位多样，其好发发生部位依次为淋巴结、关节、脑膜、胸壁、肾及附睾等[18]。本组病例中6例为泌尿系结核(其中1例为合并肺结核)，2例为腰椎结核，1例为腹腔内结核感染，局部脓肿形成，与报道的结核好发部位基本一致。本组患者中的肺外结核感染，除2例腰椎结核通过影像学诊断外，其余患者均进行病原学检查并有阳性结果：体液培养结核杆菌阳性(4/6)，组织活检发现肉芽肿性炎症及抗酸染色阳性(2/6);肺结核合并多囊肾结核1例，在肺组织活检中发现肉芽肿性炎症及抗酸染色阳性，同时尿培养结核杆菌阳性。我们认为，肺外结核与肺结核诊断策略不同，病原学阳性是确诊肺外结核的至要条件。

3.3 肾移植术后结核的治疗 ①免疫抑制剂的调整：肾移植患者出现结核感染时可提示患者处于免疫过抑制状态，有文献提出在肾移植患者感染结核菌时应减用免疫抑制剂[19]。另有文献认为应增加CNI类药物2－3倍剂量，保证理想的浓度[20]。但由于规范抗结核治疗时使用的抗结核药物，特别是利福平，可加速经细胞色素P-450酶代谢的CNI类药物(环孢素及他克莫司)的代谢，从而明显降低此类药物的浓度，可能诱发移植肾急性排斥反应[21，22]。针对肾移植术后结核感染的患者，我们的治疗经验是：在适当减少激素用量的同时增加CNI药物的用量，依据血药浓度和药物总剂量来综合调整CNI类药物剂量，血药浓度作为药物调整的参考，但而不单纯依据浓度进行剂量更改;环孢素剂量达到6mg/(kg·d)，他克莫司剂量达到0.11mg/(kg·d)则不继续加用该药物剂量。若希企达到CNI治疗窗浓度而大幅增加其用量，则可因抗痨药物和CNI类药物的肝肾毒性导致明显的肝肾功能损害。在本组患者的治疗中，我们发现在使用抗痨药后CNI药物浓度明显下降，增加CNI类药物用量后，部分患者的血肌酐仍会有所上升，但在停用抗痨药后血肌酐可恢复至基本稳定水平。另外，本组患者在CNI类药物浓度未达治疗窗浓度的情况下无1例发生急性排斥反应，也说明了我们针对CNI类药物的加量方法的安全性。②抗痨药的使用：本组病例中抗结核治疗遵循联合、早期、规范、足量、足疗程的治疗原则。首选一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇及左氧氟沙星。仅1例患者使用链霉素，后因移植肾失功恢复透析。药物用量：利福平0.45 g/d，异烟肼0.3 g/d，乙胺丁醇 0.75 g/d，左氧氟沙星 0.2，2次/天。用药时间：与免疫抑制剂时间相隔4～5小时，下午服用。用药依据是：在服用免疫抑制剂4～5小时候服用抗痨药避开了CNI类药物的吸收高峰，可以最大程度减少抗痨药对CNI药物浓度的影响。

肾移植术后肺内、肺外结核发生率有升高趋势，感染缺乏特异性。肺结核的诊断需结合影像学特点及病原学资料，必要时可行诊断性治疗;肺外结核的诊断应注重病原体的检出。对肾移植术后肺内、肺外结核治疗需坚持联合、足量、足疗程抗结核治疗原则，选择适宜的服药时间尤为重要，同时适当调整免疫抑制剂的用量，则可获得理想的疗效。

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