前列地尔治疗反应指导CNI类免疫抑制剂减量的作用

黄赤兵，许晓婷，范明齐，张艮甫，冯嘉瑜，王平贤，肖 亚

(第三军医大学新桥医院肾移植中心，重庆400037)

钙调神经蛋白抑制剂(Calcineurin inhibitor，CNI)是肾移植术后应用广泛的一类免疫抑制剂，它能通过抑制钙调神经蛋白(Calcineurin，CN)，影响钙-钙调神经蛋白信号通路中对T细胞激活和分化中起关键作用的细胞因子产生，从而阻断T细胞的活化、增殖过程，具有强烈的免疫抑制效果。目前临床上应用的CNI类药物是环孢素(CsA)和他克莫司(Tac)，作为肾移植术后常规一线用药，其强大的免疫抑制作用，有效地减少排斥反应发生，延长了移植肾存活时间。但是CNI类药物有共同的副作用——肾毒性是影响其临床价值的重要不利因素。CNI可引起肾小球和皮质小动脉痉挛，使血管阻力增高，肾小球及皮质血流量减少[1]，临床上表现为肌酐升高，移植肾功能下降。往往跟慢性排斥反应并存，甚至临床表现与急性排斥相似，临床上很难鉴别，治疗棘手。前列地尔是前列腺素E1脂微球载体制剂，有松弛血管平滑肌、舒张外周小血管进而改善末梢循环的作用[2]。因此，理论上前列地尔有利于拮抗CNI类药物肾毒性，保护移植肾功能的作用。目前肾移植术后免疫抑制剂的临床应用一般采用经验性给药，然后根据药物浓度监测结果调整剂量，而血药浓度反应的仅仅是药物代谢动力学的状态，并不是最直观的药效动力学指标，其临床指导意义有一定局限性。通过临床观察发现部分患者血药浓度在正常范围，但肌酐升高，不能用急性排斥来解释，应用前列地尔后肌酐明显下降，考虑CNI肾毒性引起，将CNI类药物适当减量后，肾功能稳定。因此，我们将患者对前列地尔治疗反应作为一个观察指标，指导CNI类药物减量，现对42例患者进行回顾性分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年6月至2011年5月因肌酐升高我科住院的同种异体肾移植术后患者42例。入选条件：①病案资料完整齐全;②入院查血肌酐在140～250 mmol/L;③移植肾彩超检查基本正常，排除急性排斥反应;④手术时间＞1年;⑤免疫抑制方案为Tac或CsA+吗替麦考酚酯(MMF)+强的松(Pred);⑥Tac或CsA血药浓度均正常;⑦住院期间应用前列地尔治疗。

1.2 分析方法 对所有患者从性别、年龄、供肾来源、术后时间、治疗方案、疗效等方面收集资料进行回顾性分析。所有资料用SPSS16.0软件包进行统计学处理。

2 结果

2.1 一般情况 42例患者中男25例，女17例，男女比例约为1∶1.47;年龄25～47岁，中位年龄39岁;亲属供肾28例，尸体供肾14例;首次肾移植39例，二次肾移植3例;术后时间＞1年，平均为(3.25±1.05)年。入院查移植肾彩超检查基本正常，排除急性排斥反应。免疫抑制方案：32例为Tac+MMF+Pred，10 例为 CsA+MMF+Pred。

2.2 治疗方案 入院后当日即予前列地尔20μg静脉滴注，1次/日，免疫抑制方案不变。每两日复查肾功能、血药浓度。42例患者中有40例在肌酐明显下降后，对CNI进行了减量：Tac减量0.5～1 mg/d，CsA减量25～50 mg/d。MMF用量相应做适当调整方案。见表1。Pred用量不变。

表1 42例患者免疫抑制剂调整方案情况

2.3 治疗效果

2.3.1 移植肾功能情况 42例患者经前列地尔治疗2～5天后肌酐均有不同程度的下降，其中38例肌酐下降＞20%，减少CNI类药物用量后，肌酐稳定出院;2例肌酐分别下降18.7%、14.5%，其中1例CsA减量25 mg，MMF不变，另1例Tac减量1 mg，MMF加量250 mg后肌酐突然升高，移植肾彩超示皮质小动脉阻力指数增高，考虑发生急性排斥反应，予甲泼尼龙冲击治疗后肌酐逐渐恢复至减药前水平，均将MMF加量250mg后，肌酐稳定出院;2例肌酐分别下降11.9%、16.5%，免疫抑制方案未予调整，停用前列地尔后肌酐稳定出院。

2.3.2 药物血药浓度变化情况 40例患者CNI减量后，有28例血药浓度仍在治疗窗范围(Tac为3～7μg/L，CsA为80～150μg/L)，12例低于治疗窗范围。发生急性排斥的2例患者血药浓度均低于治疗窗。

2.3.3 方法有效率 42例患者中，40例减少了CNI用量，其中肾功能稳定有38例，2例发生急性排斥反应，前列地尔治疗反应指导CNI类药物减量改善移植肾功能的有效率为95.0%(38/40)。

2.3.4 不良反应发生率 大多数患者耐受良好，42例患者中，3例(7.14%)患者静脉滴注时，诉注射部位轻度疼痛，减慢低速后症状缓解;2例(4.76%)患者诉轻度头痛，可忍受;1例(2.38%)患者发生局部静脉炎，表现为局部红肿疼痛，对症处理后症状消失，连续用药2天后停药。42例患者住院期间未发生感染。

3 讨论

近30年多来，随着各种新型免疫抑制剂的不断出现和发展，移植肾存活时间得到了显著的延长。CNI作为经典、高效的一类免疫抑制剂，自1978年Calne等[3]首先在剑桥大学将环孢素应用于临床肾移植以来，造福了无数器官移植受者。CNI类药物的主要副作用是肾毒性，减轻CNI肾毒性，是肾移植长期存活的现实要求。但大量临床资料显示：完全撤除CNI的免疫抑制方案存在诱发排斥反应的风险[4]，表明 CNI免疫抑制途径的重要性[5]。尽管如此，CNI肾毒性在临床上是不可忽视，但又难以准确评估的。因为CNI可通过引起肾小球和皮质小动脉痉挛，使血管阻力增高的机制，减少肾小球及皮质血流量，影响移植肾功能，在临床上表现为肌酐升高。与急性排斥皮质小动脉阻力指数升高相比，移植肾彩超往往难以从影像学上发现CNI引起的肾小球和皮质小动脉血管阻力增高，因此CNI肾毒性造成肾功能下降难与排斥反应，主要是加速性排斥反应和慢性排斥反应相鉴别，治疗棘手。

一般认为，前列地尔可直接作用于血管平滑肌，抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，外周血流阻力降低，从而改善末梢循环[6]。此外，前列地尔还可抑制血小板聚集和血小板血栓素A2(TxA2)的合成，而TXA2有强烈的聚集血小板和收缩小血管的作用。因此，理论上前列地尔可拮抗CNI收缩肾血管的作用，起到保护移植肾功能的作用。在临床工作中，发现部分患者血药浓度正常，但较短时间内肌酐明显升高，移植肾彩超检查基本正常，亦无发热、腹泻、移植肾区胀痛不适等临床症状，不考虑急性排斥反应。应用前列地尔后肌酐明显下降，考虑CNI肾毒性引起，将CNI类药物适当减量后，肾功能稳定。因此，理论上前列地尔治疗反应可作为一个鉴别排斥反应与CNI肾毒性引起移植肾功能下降的一个简单的方法。在本研究中，通过对42例患者病历资料进行回顾性分析，发现在40例减少了CNI用量的患者中，肾功能稳定有38例，发生急性排斥反应有2例，前列地尔指导CNI类药物减量改善移植肾功能的有效率为达到了95.0%，初步证实了上述理论的可行性。所有患者经前列地尔治疗2～5天后肌酐均有不同程度的下降，说明即使在血药浓度正常的情况下，CNI肾脏毒性仍然存在，并且可以通过扩张肾脏小动脉，改善肾脏微循环的治疗手段改善肾脏功能。42例患者中，有38例肌酐下降＞20%，通过减少CNI用量后，肌酐稳定出院;另有2例肌酐分别下降18.7%、14.5%，其中1例CsA减量25 mg，MMF不变，另1例Tac减量1 mg，MMF加量250 mg后发生急性排斥反应，由此可初步推断，通过前列地尔扩血管治疗后，肌酐下降＞20%可以作为一个CNI减量的标准，肌酐下降比例越高，提示CNI肾毒性越强，反之，CNI减量应慎重，亦可适当加大MMF用量，以达到足够的免疫抑制强度，以免增大发生急性排斥反应的风险。尚有2例肌酐分别下降11.9%、16.5%，考虑到CNI用量较小，并未减量，停用前列地尔后肌酐稳定，进一步说明在肌酐下降程度较低的情况下，CNI无需减量，造成治疗前肌酐升高的原因可能是慢性排斥反应合并长期CNI应用累积的肾毒性引起，通过扩血管治疗可以短期内减少CNI肾毒性以达到改善肾功能的作用，同时也提示在临床上对应用CNI药物的肾移植术后患者，在医疗条件允许的情况下，可反复间断应用前列地尔进行扩血管治疗，减少CNI肾毒性，保护移植肾功能，延长移植肾存活时间。

前列地尔对移植肾功能保护作用国内外均有文献报道[7，8]，主要集中在肾移植术后早期肾功能恢复阶段。理论基础是在同种异体肾移植中，移植物都要经历缺血——再灌注的过程，缺血——再灌注不仅直接导致了移植物的即刻损伤，使肾功能延迟恢复，而且可能直接影响肾移植的远期效果。前列地尔具有抑制血小板凝集、松弛血管平滑肌、舒张外周小血管进而改善末梢循环的作用，有利于缺血性损伤的修复。Zhang等[9]报道前列地尔应用于肾移植术后发生急性排斥反应时可通过抑制血小板功能的激活，促进移植肾功能的恢复。就可利用其治疗效果来指导免疫抑制剂的应用国内外尚未见文献报道。

目前在我国，临床上一般根据治疗药物浓度监测结果，结合肝功能、肾功能、血常规结果评价药物不良反应，来初步实现免疫抑制剂的个体化应用。但是血药浓度仅仅能反应药物代谢动力学的状态，由于个体差异大，往往并不能直接准确反映免疫状态。在前期工作中我们应用淋巴细胞反应强度(LR)来监测肾移植受者免疫状态，取得了良好的效果[10]，但是针对鉴别CNI类药物肾毒性与排斥反应造成移植肾功能下降，此方法相对于利用前列地尔治疗反应来鉴别较为复杂，成本也较高。

综上所述，前列地尔治疗反应可初步鉴别排斥反应与CNI肾毒性引起移植肾功能下降，利用前列地尔治疗反应指导CNI类药物减量是一种简便、有效的方法，弥补了血药浓度监测调整CNI类药物用量存在局限性的不足，在临床上为实现免疫抑制剂个体化用药有一定的实用价值。

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