注射用炎琥宁致53例不良反应文献分析

曾聪彦 林淑汝

（广州中医药大学附属中山中医院，广东中山 528400)

注射用炎琥宁主要成分为爵床科植物穿心莲叶中所提取的穿心莲内酯，与琥酸酐反应生成脱水穿心莲内酯琥酸半酯后，再生产单钾盐制成的注射用粉针。炎琥宁除了保留穿心莲内酯的作用外，还具有明显的抗炎、解热、抗癌等药理作用，临床上用于病毒性肺炎、上呼吸道感染、婴幼儿肺炎、急慢性支气管炎、胃肠道感染、胆管感染、泌尿道感染、单纯性疱疹及感染的治疗等[1]。随着临床应用范围的扩大，以及人们对中药引起的药品不良反应（ADR）重视程度的提高，近年来，有关注射用炎琥宁致ADR的报道日渐增多。2009年9月国家ADR监测中心通报了炎琥宁注射剂的安全性问题，并将其列入第二十三期《药品不良反应信息通报》，有关其ADR报道也常见诸于国内各种医药期刊上，也不乏一些严重的ADR报告。为探讨其ADR发生的一般规律和特点，本文通过检索文献，对其ADR进行了调查分析，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源

利用中国知网（CNKI）以及万方数据，以“炎琥宁”、“过敏”、“不良反应”等主题词进行检索，并查阅相关原始文献，对1994年1月-2010年12月间国内公开发行的医药期刊上有关炎琥宁所致ADR进行统计，经剔除同一病例在不同期刊上重复报道和综述性的文献后，共查阅到相关文献31篇，共计53例。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，对以上53例ADR病例文献报道按所涉及的患者情况、用药情况、ADR发生情况等进行统计与分析。

2 结果

2.1 年龄与性别分布

在所收集到的53例ADR病例中，男性29例(54.72%)，女性23例(43.40%)，1例不详。年龄最小者仅9个月，最大者78岁。各年龄组病例数及构成比见表1。

表1 各年龄组病例数及构成比

2.2 原患疾病及药物过敏史

原患疾病分布情况见表2。

53例ADR病例报道中，提及既往无药物或食物过敏史者 25例(占47.17%)，有过敏史者4例(占 7.55%)，文中未提及过敏史或过敏史不详者达24例(占45.28%)。

表2 原患疾病分布

2.3 用药方法与剂量及合并用药情况

53例报道中，静脉滴注的有46例，肌注1例，不详6例，其中46例静脉滴注患者中有45例以葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液为稀释剂，1例以氯化钠注射剂为稀释剂。在合并用药方面，单一用药有44例，占83.02%；联合用药有3例，占5.66%；不详6例，占11.32%。在3例联合用药中，与青霉素、头孢唑林、利巴韦林合用各有1例。在用量方面，除7例不详外，每次用量为2g的有2例，每次用量为1 600 mg的有1例，其余43例均在药品说明书规定的正常用量范围之内。

2.4 ADR发生的时间及预后

在53例ADR中，用药中出现ADR有42例（79.25%），用药后出现11例（20.75%）；而首次用药即出现反应有49例（92.45%），连续用药2次以上出现反应的有4例（7.55%）。静脉滴注给药出现ADR最快为首次使用1 min即出现，最迟为连续用药至第4天后才发生ADR。具体分布情况见表3。

表3 注射用炎琥宁致ADR时间分布

2.5 ADR类型及临床分布

注射用炎琥宁所致ADR类型与临床分布见表4，从表4中可知：变态反应居ADR的首位，其次分别为神经、血液、五官、骨骼肌肉等系统损伤。

表4 注射用炎琥宁致ADR类型及临床分布

3 讨论

3.1 ADR与患者性别、年龄的关系

从目前所收集资料来看，注射用炎琥宁所致ADR与性别没有显著关系，男女比例几乎相等，这与有关文献报道的其他中药注射剂如红花注射液[2]、灯盏花素注射剂[3]等致ADR的男女比例基本一致。从年龄分布来看，注射用炎琥宁所致ADR的发生率在10岁以下儿童组中偏高，共28例（52.83%），这与有关文献报道的其他中药注射液如三七总皂苷类注射剂[4]、藻酸双酯钠注射剂[5]等致ADR主要发生在40岁以上中老年组不同，而与喜炎平注射液[6]所致ADR的年龄分布则非常相似，这可能与这两类注射剂的主要适应证和儿童自身生理特点两方面有关。首先，注射用炎琥宁和喜炎平注射液的主要适应证候均为儿童易患的感冒等各种上呼吸道系统疾患，故该年龄段患者使用此类药频率增大，出现ADR概率相应增多；其次，因儿童处在身体生长发育初期，体内许多脏器发育还不完全，对药物剂量的个体差异大，药效阈值变窄，对药物的敏感性和耐受性不同于青壮年，因而易发生药物蓄积而引起ADR，提示临床应重点观察该类人群在应用该药时的反应。

3.2 ADR与原患疾病及过敏史的关系

53例病例均为各种上呼吸道感染、支气管炎、肺炎等感染性疾病，这与注射用炎琥宁主要适应证为病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染等疾病有关，故该类患者用药频次较高，发生ADR的概率也偏高。注射用炎琥宁所致ADR主要表现为变态反应，而有过敏性疾病和药物过敏史的患者更易发生药物变态反应，本文所收集的53例中既往有药物或食物过敏史者4例，无药物过敏史者25例，而文中未提及者达24例（但并不表示无过敏史）。说明临床医护人员可能没有充分重视患者过敏史或ADR报道质量有待提高。

3.3 ADR与给药方案的关系

对注射用炎琥宁致ADR用药情况统计显示，53例患者除1例肌注、6例给药途径不详外，其余均为静脉滴注，其中绝大部分能按说明书的要求选择葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液作为稀释介质予单独静脉滴注，但也有少部分选择与抗细菌药物（青霉素类、头孢菌素类等）或抗病毒药物（利巴韦林）等其他药物配伍混合后同瓶静脉滴注，其中有2例为注射用炎琥宁分别与青霉素800万U及头孢唑林2.5 g混合静滴，最后导致可逆性贫血的发生[7]。实验证实[8]，注射用炎琥宁与庆大霉素、卡那霉素在配伍后出现乳白色沉淀、胶冻状物和结晶；与氧氟沙星、阿米卡星、注射用奥硝唑、维生素B6混合后，立即出现白色混浊，提示注射用炎琥宁与上述药物存在配伍禁忌，故临床使用注射用炎琥宁时不宜随意在同一容器中与其他药物混用，因而对上述联合用药应引起足够重视。在用量方面，虽然大部分病例均能严格按其说明书要求使用，但也有3例15岁以下患儿1次用量大于说明书规定用量400 mg的4～5倍，用量偏大，提示儿童等特殊人群在使用该药时应注意剂量，因儿童脏器发育不完全、对药物耐受力差，使用时应严格掌握剂量，建议15岁以下患儿应减量，滴速宜慢。

3.4 ADR与发生时间的关系

53例ADR中，有49例为首次用药即出现反应（92.45%），且有38例是在用药过程中的前30 min内发生，最快可在1 min之内出现。说明注射用炎琥宁所致ADR多在短期内发生，主要为速发型，提示临床医护人员应重点观察用药过程中前30 min内的临床反应，及早发现、及时处理，防止严重ADR的发生。另外，统计显示，连续用药两次以上才出现反应的有4例（7.55%），表明其ADR也可存在一定的潜伏期，因而临床医护人员不仅要对患者首次使用该药的用药过程密切观察，对于已连续多次使用该药后的用药过程也应密切注意。

3.5 ADR的临床表现特点及发生机制

由表4可知，注射用炎琥宁所致ADR涉及人体多个器官、系统，临床反应复杂多样，主要涉及变态反应和对神经、血液等系统的损伤，其中，以变态反应最常见，有45例（占84.91%），临床表现多为一般过敏反应、过敏性休克及药疹等。这可能与制剂本身成分有关，炎琥宁在体内的活性代谢物质，能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；有清热解毒和抗病毒作用，但也具有致敏原的作用。其次是与制剂生产工艺有关，在提取过程中所含杂质未被完全除尽，可能成为致敏原，引起多种类型的ADR。注射用炎琥宁其他的ADR（如对神经、血液、五官等系统的反应）报道例数虽然少，但如果不引起重视同样可导致较严重系统器官损害，应引起注意。目前，对于注射用炎琥宁所致的神经、血液等系统损伤的ADR机制尚不清楚，有待进一步研究。

综上所述，注射用炎琥宁所致ADR可累及机体多个器官系统，临床表现亦复杂多样，主要表现为变态反应，其中以一般过敏反应及过敏性休克最为常见。为减少注射用炎琥宁的临床ADR，应重视以下多方面问题[9]：①应严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量应用，尤其是儿童患者。②用药前仔细询问有无家族过敏史和既往药物过敏史，对使用炎琥宁注射剂曾发生过敏反应的患者应禁止使用，其他过敏体质患者（对其他药品或物质产生过敏反应的患者）应谨慎用药，如需用药，应在用药过程中对患者进行密切监测。③本品最好单独给药，尽量避免联合用药，忌与酸、碱性药物或含有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠为抗氧剂的药物配伍；不宜与氨基糖苷类、喹诺酮类药及维生素B6等药物配伍。④医院应加强对中药注射剂的风险管理，对首次用药的患者，应加强用药监护（特别是用药后30 min内）。静脉滴注时要从缓慢滴速开始，待机体适应后再逐渐加快滴速，速度控制在40～60滴/min。在输注过程中，如有发热、寒战、胸闷、气短现象，应立即停止用药，对症处理。一旦出现过敏性休克，应立即采取相应的抢救措施。即刻给予吸氧，静脉注射地塞米松、肾上腺素等药物治疗。

[1]计建丽.浅析炎琥宁注射剂的合理应用[J].实用药物与临床，2008，11(5)：305.

[2]曾聪彦，梅全喜.31例红花注射液不良反应文献分析[J].中国药房，2006，17（20）：1574.

[3]梅全喜，范文昌，曾聪彦.灯盏花素注射剂不良反应文献分析[J].中国执业药师，2010，7（4）：3.

[4]曾聪彦，梅全喜.81例含三七总皂苷类注射剂不良反应文献分析[J].中国药房，2007，18（33）：2455.

[5]曾聪彦，梅全喜.62例藻酸双酯钠不良反应回顾性分析[J].中国药房，2006，17（10）：769.

[6]曾聪彦，梅全喜.喜炎平注射液致27例不良反应文献分析[J].中医药导报，2008，14（8）：117.

[7]杨洪玲，李峰.炎琥宁注射液引起可逆性贫血[J].泰山医学院学报，2003，24（5）：480.

[8]徐春丽，丁丽萍，郑志昌.注射用炎琥宁与31种注射液配伍稳定性综述[J].中国药师，2009，12（1）：117.

[9]曾聪彦，梅全喜.中药注射剂不良反应与应对[M].北京：人民卫生出版社，2010：350.