HBV DNA阳性慢性重型乙型肝炎的抗病毒疗效分析*

高洪波 许 敏 施海燕 李粤平 肖 蕾

广州市第八人民医院重症肝病区 (广东广州，510000)

慢性重型乙型肝炎 (CSHB)病情发展迅速，并发症多、病死率高，常规内科综合治疗效果差，近年不少研究表明核苷类抗病毒药治疗可以改善其预后、临床症状及生化指标［1～5］，也有报道不改善其短期预后［6，7］，但患者数量均较少，且很少文献对不同核苷类药物的疗效进行比较分析。笔者对本院2008-2010年230例HBV DNA阳性CSHB病例抗病毒治疗的疗效及不同抗病毒药治疗的生存率进行比较分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月至2010年12月在本院住院的CSHB患者作为研究对象。入选标准：TBil＞171μmol/L，PTA ＜40%，HBV DNA ＞1.0 ×103IU/ml。排除标准：入院时已合并Ⅲ期以上肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血，有严重心、肺疾病、恶性肿瘤或肝移植患者。共有432例CSHB患者入选，包括抗病毒组230例和对照组202例。两组患者在性别、年龄、TBil、PTA及HBV DNA定量方面差异均无显著性意义 (见表1)。抗病毒组中使用拉米夫定的患者101例，替比夫定47例，恩替卡韦82例。诊断标准符合2000年西安会议病毒性肝炎防治方案中的诊断标准［8］。

表1 两组患者性别、年龄及入院时TBil、PTA、HBV DNA情况比较

1.2 治疗方法 抗病毒组 (根据服用不同抗病毒药又分为3组)：接受抗病毒药物者于入院3天内开始分别用拉米夫定 (葛兰素史克公司)100mg口服，1次/d，或替比夫定 (诺华公司)600mg口服，1次/d，或恩替卡韦 (上海中美施贵宝公司)0.5mg口服，1次/d;同时给予甘草酸制剂、肝细胞生长素、还原型谷胱甘肽、血浆、白蛋白、抗感染等内科综合治疗。对照组：不接受抗病毒治疗，仅给予以上内科综合治疗。

1.3 观察方法 从患者入院第一天开始计算生存天数，出院后在门诊继续追踪统计至12周，12周结局不明者 (失访)作删失值处理。住院期间每周复查1次肝功能及凝血功能，每4周复查1次HBV DNA定量。

1.4 检测方法 HBV DNA采用PCR荧光定量法，试剂由达安公司提供，检测下限为1.0×103IU/ml。肝功能采用自动生化仪检测，凝血常规采用自动凝血仪测定。

1.5 统计学方法 将资料整理后用SPSS 13.0软件建立数据库，进行Kaplan-meier生存分析，两组计量资料用t检验，3组计量资料用方差分析，计数资料用χ2检验。

2 结果

2.1 抗病毒组与对照组患者治疗12周生存情况抗病毒组生存139例，死亡63例，失访28例;对照组生存96例，死亡76例，失访30例。Kaplan-meier生存分析见插页图1。图1结果提示，治疗12周生存率和平均生存时间抗病毒组为70.70%、65.00天;对照组为58.50%、58.29天。两组患者治疗12周生存率差异有显著性意义 (Log Rank检验，χ2=5.88，P=0.015)。

2.2 抗病毒组与对照组患者治疗12周时HBV DNA转阴率情况 两组病例治疗12周的HBV DNA转阴率：抗病毒组为 69.06% (96/139)，对照组为32.29%(31/96)，两组差异有显著性意义，χ2=29.45，P ＜0.01。

2.3 3 种不同抗病毒药物治疗12周患者生存情况比较 拉米夫定组生存63例，死亡27例，失访11例;替比夫定组生存26例，死亡16例，失访5例;恩替卡韦组生存50例，死亡20例，失访12例。Kaplanmeier生存分析见插页图2。由图2可见治疗12周生存率和平均生存时间拉米夫定组为70.50%、65.08天;恩替卡韦组为73.30%、66.12天;替比夫定组为66.00%、63.68天，3组生存率比较差异无显著性意义 (Log Rank 检验，χ2=0.30，P=0.861)。

2.4 3种不同抗病毒药物治疗12周患者生化指标及HBV DNA转阴 (＜1.0×103IU/ml)率比较 见表2。

表2 3种抗病毒药物分别治疗12周后患者生化及HBV DNA转阴率比较±s

表2 3种抗病毒药物分别治疗12周后患者生化及HBV DNA转阴率比较±s

组别TBil(μmol/L)治疗前 治疗后PTA(%)治疗前 治疗后HBV DNA转阴率拉米夫定组(n=63)363.55 ±181.52 83.63 ±99.47 27.81 ±10.56 60.43 ±16.52 65.08(41/63)替比夫定组(n=26)342.58 ±161.48 102.33 ±113.58 31.66 ±11.27 55.61 ±15.98 69.23(18/26)恩替卡韦组(n=50)390.24 ±185.63 70.66 ±108.86 30.34 ±10.15 57.46 ±17.12 74.00(37/50)统计量 F=0.67 F=0.79 F=1.53 F=1.04 χ2=1.04 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 讨论

CSHB病情发展迅速，病死率高，常规内科综合治疗效果差，随着核苷类抗病毒药应用于临床，发现这类药可以改善其预后，Tsang等［1］认为拉米夫定治疗爆发性肝衰竭是有用的。吴诗品等［2］应用拉夫米定治疗CSHB的病死率比对照组明显下降，两组存活者的平均住院时间治疗组明显短于对照组，早期及中期患者治疗组病死率均明显低于对照组，但对于肝衰竭晚期的患者，两组全部死亡。王融冰等［3］、程风英［4］发现应用拉夫米定后HBV DNA阳性患者的死亡率下降。张南等［5］应用配对队列分析发现服用拉米夫定的CSHB患者中位生存时间高于对照组，抗病毒治疗组3年的累积生存率高于未抗病毒的对照组。郭翔［9］报道恩替卡韦治疗CSHB在死亡率下降、肝功能好转方面优于对照组;邱绍勤等［10］报道替比夫定治疗CSHB后HBV DNA转阴及肝功能好转优于对照组。不过 Cui［6］、Chen 等［7］等报道拉米夫定、恩替卡韦短期应用并不改善CSHB的生存率，但病例数较少。在不同抗病毒药治疗的比较中，李芳［11］、王昕红等［12］分别报道恩替卡韦、替比夫定在肝功能好转及HBV DNA阴转方面较拉米夫定明显，但死亡率无差异。

本研究对本院230例HBV DNA阳性CSHB患者进行抗病毒疗效分析，发现抗病毒治疗组的12周生存率较对照组高，有统计学差异，从大规模数据说明抗病毒治疗可以提高CSHB的生存率。但生存率仅提高12%左右，说明抗病毒只是乙型重型肝炎治疗的有效手段之一，并不能完全替代其他治疗手段。

目前临床常用的核苷类抗病毒药有4种，包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦。阿德福韦酯起效慢，临床极少单独应用于乙型重型肝炎。其余3种作用快，均较广泛用于治疗乙型重型肝炎。从本研究结果来看，患者分别用恩替卡韦、拉米夫定及替比夫定治疗12周后，生存率、肝功能的改善及HBV DNA转阴率也无统计学差异，即从短期疗效来看以上3种药物疗效相差不大，但中长期疗效是否有差异还有待进一步观察。

［1］TSANG SW，CHAN HL，LEUNG NW，et al.Lamivudine treatment for fulminant hepatic failure due to acute exacerbation of chronic hepatitis B infection［J］.Aliment Pharmacol Ther，2001，15：1737-1744.

［2］吴诗品，李文，彭红，等.拉米夫定治疗重型乙型病毒性肝炎的临床研究［J］.中西医结合肝病杂志，2004，14(5)：264-266.

［3］王融冰，周桂琴，江宇泳，等.799例重型肝炎患者的临床病原学与实验室分析 ［J］.中华肝脏病杂志，2006，14(9)：655-657.

［4］程风英.抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎165临床分析［J］.临床内科杂志，2008，25(7)：484-486.

［5］张南，夏杰，邓国宏，等.拉米夫定对慢性重型乙型肝炎患者生存率的提高［J］.第三军医大学学报，2008，30(1)：75-77.

［6］CUI YL，YAN F，WANG YB，et al.Nucleoside analogue can improve the long-term prognosis of patients with hepatitis B virus infection-associated acute on chronic liver failure ［J］.Dig Dis Sci，2010，55(8)：2373-2380.PMID：2052414.

［7］CHEN J，HAN JH，LIN C，et al.Short-term entecavir therapy of chronic severe hepatitis B ［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2009，8(3)：261-266.PMID：19502165.

［8］中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎的诊断标准［J］.中西医结合肝病杂志，2001，11(1)：56-60.

［9］郭翔.恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎近期疗效观察 ［J］.临床肝胆病杂志，2008，24(6)：446-447.

［10］邱绍勤，李文勇，彭秋萍，等.替比夫定治疗慢性乙型重型肝炎的近期疗效观察［J］.临床肝胆病杂志，2009，25(3)：190-191.

［11］李芳，陶晨，杜建霞.恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的近期疗效观察 ［J］.实用肝脏病杂志，2008，11(6)：383-384.

［12］王昕红，张光文，孙立华，等.替比夫定治疗慢性重型乙型肝炎的疗效观察［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2010，19(9)：852-854.