脂微球前列腺素E1治疗糖尿病足随机对照试验的Meta分析

王媛媛，霍墨菲，孙瑞华

（中日友好医院 科研处，北京 100029）

1956年Oakley首先提出糖尿病足一词，1972年Catterall将糖尿病足定义为 “已因神经病变而失去感觉和因缺血而失去活力、合并感染的足称为糖尿病足”，是糖尿病慢性并发症之一，也是导致糖尿病患者致残死亡的主要原因之一。糖尿病足是由于糖尿病血管、神经病变引起下肢异常的总称，因合并感染引起肢端坏疽称糖尿病足肢端坏疽，是糖尿病足发展的一个严重阶段[1]。主要临床表现为足部溃疡和坏疽，严重者需要截肢，截肢率高达40%。

目前对糖尿病足的治疗还缺乏规范的指导原则，主要治疗包括：控制糖尿病、防治感染、改善血液循环、治疗末梢神经功能障碍和外科处理等5个环节[2]，其中在改善肢体血液循环方面常用的药物主要有前列腺素E1、654-2、巴曲酶等。脂微球前列腺素将PGE1选择性地与病变部位结合，提高了治疗效率，降低了给药剂量，减少了患者用药时的不适[3]。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。 ②研究对象：符合美国糖尿病学会（ADA）、WHO制定的糖尿病诊断标准，不受糖尿病类型、年龄、性别及种族的限制，有糖尿病足临床表现。③干预措施：试验组为饮食治疗、控制血糖、降血脂、抗感染及溃疡引流清创等综合治疗（comprehensive treatment，CT）基础上加lipo－PGE1（凯时、脂微球前列地尔）；对照组为与治疗组相同的CT或在CT上加其它治疗糖尿病足的药物。④随访时间：3周及以上。⑤结局指标：糖尿病足临床症状改善的总有效率以及不良反应。

排除标准：①作者相同，数据几乎相同，疑为重复发表。②对症状改善情况和不良反应描述不清的文献。③未提及使用lipo－PGE1的文献。

1.2 检索策略

中文文献检索以凯时、前列腺素E1、前列地尔、PGE1和糖尿病足为主题词检索中国知网（1999年～2010年1月）和万方数据库（1990年～2010年 6月）； 英文文献以 Alprostadil、Prostaglandin E1、Lipo PGE1和 Diabetic foot 为主题词检索OVID-LWW（截至2010年6月16日）。

1.3 评价方法

1.3.1 资料提取

按照本研究制定的资料提取表由2名评价员独立地根据预定的纳入标准筛选文献。如遇分歧，采用讨论的方式解决。提取资料项目主要包括研究和提取人的一般信息、方法学质量（随机化分配方案、随机分配方案的隐藏、盲法等）、对象（诊断标准、纳入标准、基线资料可比性等）、干预措施及对照（药物名称、剂量、给药途径和疗程）、结局指标（测量时点和统计效应）。

1.3.2 质量评价

根据随机分配方案的产生、分配方案隐藏、盲法应用、退出和失访的报告进行偏倚评估。

1.3.3 资料分析

Meta分析使用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件。采用卡方检验对纳入研究进行异质性检验，P＞0.10说明没有异质性，同时I2对异质性进行定量分析。无异质性资料的合并采用固定效应模型，有异质性的资料合并采用随机效应模型。

表1 纳入研究的一般特征

表2 纳入研究的方法学质量

计数资料采用比值比（odds ratio，OR），统计量以95%CI表示。按照不同的干预措施和随访时间进行亚组分析。若入选研究的数量＞10篇，则采用漏斗图分析可能的发表偏倚[4]。

2 结果

2.1 文献检索结果

共获得221篇文献，其中英文7篇，通过阅读题目、摘要及全文，不符合纳入标准和符合排除标准的文献207篇，最终纳入14[5～18]篇文献。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

研究例数最多者118例，最少者40例，共921例，其中因不良反应或死亡等失访6例，完成试验共915例，试验组510例，对照组405例，纳入研究的具体内容见表1，方法学质量评价条目等级见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 症状改善总有效率疗效分析

14篇文献的疗效指标均为症状改善情况（包括wagner症状分级下降，患者自觉症状改善，溃疡处颜色、肉芽生长情况、溃疡深度变化，溃疡面积改善）。14篇文献的异质性检验：χ2=6.20，P=0.94，I2=0%，同质性很好，采用固定效应模型。

915例受试者中，试验组和对照组的有效例数分别为463例和260例。2组间总有效率比较的效应统计量 OR 及其 95%CI为 5.98（4.10，8.72），试验组有效率显著高于对照组（P＜0.01），见图1。

2.3.2 不同干预措施亚组分析

对照组只采用综合治疗的有 5 篇文献[9，12～15]，异质性检验结果：χ2=0.47，P=0.98，I2=0%， 显示同质性很好，采用固定效应模型。试验组和对照组的有效例数分别为133例和54例。2组间的总有效率比较的效应统计量OR及其95%CI为8.37（4.55，15.42），差异有统计学意义（P＜0.01），5 篇文献95%CI均在无效线的右侧。

对照组采用综合治疗的基础上加其它治疗糖尿病足药物的有 9 篇文献[5～8，10，11，16～18]。 异质性检验结果：χ2=3.86，P=0.87，I2=0%， 显示文献的同质性很好，采用固定效应模型。试验组和对照组的总有效例数分别为330例和206例。2组间的总有效率比较的效应统计量OR及其95%CI为4.89（3.03，7.90），差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3.3 不同随访时间的亚组分析

有 4 篇[9，14，15，17]随访时间为 3 周，异质性检验结果：χ2=2.06，P=0.56，I2=0%，显示其同质性较好，采用固定效应模型。试验组和对照组的总有效例数为186例和78例。试验组在治疗3周后总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

有 7 篇[6，10～12，15，17，18]文献的随访时间为 4 周，其异质性检验结果：χ2=4.04，P=0.67，I2=0%， 显示同质性很好，采用固定效应模型。试验组和对照组的总有效例数分别为207例和149例，试验组在治疗4周后总有效率显著高于对照组（P＜0.05）

2.3.4 不良反应分析

14 篇文献中有 3 篇[10，14，15]未提及不良反应情况，有 5 篇[6，7，11～13]只介绍了试验组发生的不良反应，6 篇[5，8，9，16～18]报道了试验组和对照组发生不良反应的例数。这6篇文献的同质性较好，采用固定效应模型。试验组和对照组发生不良反应分别为25例和35例。2组间的不良反应发生率比较，对照组显著高于试验组（P＜0.05），见图2。试验组的不良反应：注射部位出现皮肤发红、穿刺静脉有红线形成的8例，头晕5例（伴血压升高1例），面部发热8例，注射部位轻度发红、疼痛1例，手颤2例，皮疹1例。随着报道规范性的增强和报道文献数量的增加，此结果有待进一步验证。

2.3.5 发表偏倚分析

发表偏倚（publication bias）是指研究者根据研究目的收集相关资料时，易收集到有阳性结果的资料，或者说阳性结果的文章容易被发表，从而造成的偏差[19]。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析（funnel plot analysis）。本研究倒漏斗图结果显示对称性尚可，但可能存在发表偏倚。

3 讨论

根据上述纳入研究的Meta分析结果显示，改善糖尿病足症状及体征方面，综合治疗基础上加lipo－PGE1的疗效要明显好于只用综合治疗或综合治疗加其它治疗药物。按干预措施和不同随访时间进行亚组分析，结论相同。

有关lipo－PGE1不良反应方面，张倩等报道有休克、注射部位出现发红、血管炎、加重心衰、腹泻，腹胀、偶见面色潮红、心悸、食欲不振、呕吐[20]。王明媚等报道头晕、头痛等不良反应，一般不需特殊处理即可好转[21]。本文结果显示应用lipo－PGE1治疗糖尿病足可以降低不良反应的发生，由于纳入研究的文献数量过少，此结果有待进一步验证。

由于本研究纳入的文献方法学质量不高，对于试验的随机化方法、盲法、退出失访和分配隐藏的描述不详细，14篇文献中均未提及是否对测量人员和患者采用的盲法的试验设计。加上纳入的样本量有限，这些都会对我们的分析和评价结果产生一定的影响。因此还需要开展科学规范的、高质量的RCT，以进一步验证其疗效和安全性。

[1]史国珍.糖尿病足的内科治疗[J].中国实用内科杂志，2007，27（7）：492.

[2]刘继前.糖尿病足发病机制与治疗研究进展[J].疑难病杂志，2007，6（6）：375-377.

[3]余翠琴.凯时的制剂特点 [J].中国医院药学杂志，2002，22（11）：691-692.

[4]李亚，方弟晋，高霞等.前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价[J].中国循证医学杂志，2006，6（6）：405.

[5]赵通洲，曾龙驿.前列腺素E1治疗糖尿病足溃疡的初步观察[J].中华内分泌代谢杂志，2001，17（2）：108-109.

[6]葛常爱.前列腺素E1脂微球载体制剂治疗糖尿病足的疗效观察[J].现代临床医学生物工程学杂志，2001，7（2）：122-123.

[7]于健.前列腺素E1治疗老年糖尿病足疗效观察[J].临床荟萃，2001，16（22）：1018-1019.

[8]冯玉欣，逄力男，张奕.脂化前列腺素E1治疗糖尿病足疗效观察[J].中华糖尿病杂志，2004，12（5）：317-320.

[9]陶璐，周淑君.前列腺素E1治疗糖尿病足溃疡的效果[J].齐鲁医学杂志，2005，20（2）：130-134.

[10]蒋岚，朱建华，欧阳芳.前列腺素E1治疗糖尿病足疗效观察[J].华西医学，2005，20（1）：133-134.

[11]陈小雨.脂微球前列腺素E1治疗糖尿病足疗效观察[J].海南医学，2005，16（11）：46.

[12]辛颖.前列腺素E1脂微球制剂治疗糖尿病足36例临床观察[J].中国医师进修杂志，2006，29（3）：64.

[13]丘红梅，李薇，沈国清.凯时治疗糖尿病足疗效观察[J].实用糖尿病杂志，2007，3（3）：19-20.

[14]刘非.凯时治疗糖尿病足的临床观察[J].中国冶金工业医学杂志，2008，25（2）：158-159.

[15]张扬.前列腺素E1脂微球制剂治疗糖尿病足临床观察[J].国际医药卫生导报，2008，14（15）：69-70.

[16]苏伟，柳林，李丽.前列腺素E1治疗糖尿病足临床疗效观察[J].中国民康医学，2008，20（22）：2605-2606.

[17]余韩波.前列地尔治疗糖尿病足疗效观察 [J].现代医院，2009，9（3）：30-31.

[18]刘春梅，陈兰英，沈骏.脂化前列腺素E1和盐酸丁咯地尔治疗糖尿病足临床疗效对比观察 [J].中国实用医药，2009，4（20）：93-94.

[19]李河，麦劲壮.Meta分析中漏斗图的绘制 [J].循证医学，2007，7（2）：101.

[20]张倩，李榕彬，梅俊辉.凯时注射液致不良反应2例[J].中国药物应用与监测，2006，3（6）：62.

[21]王明媚，马建丽，周亮.凯时注射液引起不良反应1例[J].感染、炎症、修复，2009，10（1）：14.