2型糖尿病血管病变相关基因研究

徐中良 陈美娟

(泸州医学院药理学研究室,四川 泸州 646000)

2型糖尿病血管病变的发生与氧化应激、胰岛素抵抗、炎症反应、吸烟等因素有关,代谢性和血流动力学因素共同参与了血管病变的过程。同时遗传因素在糖尿病本身的发展过程中起作用,而且也是促发糖尿病血管并发症的重要原因。目前有关糖尿病血管病变的遗传学研究主要集中于候选基因的确定及其多态性与糖尿病血管病变发生发展的关系。本文对相关基因的研究进展作一综述。

1 与血流动力学相关的基因

1.1 血管紧张素转换酶

血管紧张素转换酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)基因位于17号染色体长臂2区3带(17q23),为21 kb的单拷贝基因,以第16内含子内部是否存在287 bp的Alu重复序列结构为标志,将ACE基因划分为三种基因型：DD型(纯合子)、II型(纯合子)、DI型(杂合子)。关于ACE基因插入/缺失(I/D)多态性(II,ID或DD)与糖尿病血管病变的关系,向光大等研究发现与对照组各基因型亚组比较,2型糖尿病患者各基因型亚组血流介导的血管舒展功能(内皮依赖性血管舒展功能)明显降低,而在正常人或糖尿病患者,与II基因型比较,DD基因型组血流介导的血管舒展功能明显降低[1]。邢朝斌发现2型糖尿病心肌梗死组与非心肌梗死组比较,两组II和ID基因型频率差异无显著性意义,但心肌梗死组DD纯合子频率增高显著[2]。Li等研究发现,ACE基因插入/缺失(I/D)多态性中的D等位基因可能是2型糖尿病患者颈动脉内膜增厚的独立危险因素[3]。

1.2 血管紧张素受体

血管紧张素受体(Angiotensin receptor,AT)亚型 1,即AT1R主要分布于血管平滑肌细胞上,介导血管紧张素II的绝大多数生物学作用。在AT1R基因的编码区及非编码区存在多处突变位点,其中3'-非编码区第1166位点腺嘌呤突变为胞嘧啶(A→C)的变异不影响开放阅读框架。AT1R A1166C基因与糖尿病血管病变的关系,张秀英等研究表明糖尿病组和糖尿病合并冠心病(Coronary heart disease,CHD)组比较,A T1R A1166C基因型频率和多态等位基因频率均无显著性差异,而ACE DD基因型和D型等位基因频率均显著升高[4]。高凌等的研究亦未发现AT1R基因型分布在糖尿病组和对照组间存在差异,相关分析仅发现糖尿病组AT1R 1166C等位基因与血浆甘油三酯(Triglyceride,TG)和空腹胰岛素(Fasting insulin,FINS)浓度呈正相关[5]。但管立学等的研究表明AT1R基因A1166C多态性参与了2型糖尿病CHD的发病,携带AT1R C等位基因的2型糖尿病个体比无AT1R基因A1166C突变者(AA型)发生 CHD的危险增加 4.21倍,但作用微效[6]。

1.3 内皮一氧化氮合酶

一氧化氮是内皮源性舒张因子,具有舒张血管、松弛血管平滑肌和抑制内皮细胞增殖的作用。人内皮一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因定位于7q35-36区域,长约21 kb,含26个外显子。王玉明等研究初步表明,在昆明地区汉族人2型糖尿病血管并发症患者与eNOS基因第4内含子多态性不存在关联[7]。雒瑢等发现在相同病程尚无心血管疾病的2型糖尿病患者中,ecNOS基因G894T多态性与早期血压升高、脂代谢紊乱和肥胖等心血管危险因素的高聚集性相关联,心血管危险因素高聚集性(同时存在3个以上危险因素)的T2DM患者T等位基因的携带率明显升高[8]。向光大等研究结果显示,T2DM患者eNOS基因T-786→C突变与内皮依赖性血管舒张功能(Endothelium-dependent arterial dilation,EDD)有关,与内皮非依赖性血管舒张功能无关。5ˊ-侧翼区T-786→C突变是T2DM患者内皮功能异常的遗传危险因子,尤其是吸烟的T2DM患者[9]。马金荣等研究表明ecNOS基因外显子7的基因G894T(Glu298Asp)的变异可能是T2DM患者糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)的相关基因;但未发现该基因多态性与糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy,DR)、糖尿病足(Diabetic foot,DF)具有相关性[10]。Antoniades等研究发现糖尿病肾病患者普遍呈现以von Willebrand factor(vWF)升高为标志的血管内皮功能障碍,而糖尿病视网膜病变患者的视网膜血管内皮损伤与造成vWF升高的广泛的内皮功能障碍不相伴,而 ecNOS基因外显子 7的基因 G894T(Glu298Asp)的变异与vWF升高有关[11]。

1.4 血管内皮细胞生长因子

血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是内皮细胞特异性的丝裂原,能促进内皮细胞增生、迁移而促成血管形成。现认为VEGF在糖尿病微血管病变的发生过程中发挥重要作用。Yang等对232例1型糖尿病患者及141例健康成人进行对照分析,发现合并糖尿病肾病组DD基因型明显高于未合并糖尿病肾病组,两者有显著差异;而合并DR组DD基因型阳性率与为合并DR组差异不显著,提示D等位基因及DD基因型可能与DN的遗传易感性有关[12]。Awata等发现5'-UTR(非翻译区)基因多态性与DR相关。+405C等位基因频率在DR患者明显高于无DR的糖尿病患者。而且与无DR的糖尿病相比,非增殖型DR患者C等位基因频率显著升高,而增殖型DR患者则无显著性升高[13]。Ray等进行了同样相关研究,但发现+405C/G多态性与DR无相关性[14]。

2 与代谢相关的基因

2.1 亚甲基四氢叶酸还原酶

亚甲基四氢叶酸还原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase,M THFR)是同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)代谢的关键酶,其基因突变对Hcy水平及心血管疾病有影响;有研究显示2型糖尿病患者高Hcy血症会增加主动脉硬化和胰岛素抵抗[15]。孙家忠等观察到T T基因型频率及T等位基因频率在2型糖尿病肾病、糖尿病视网膜病及2型糖尿病同时合并肾病与视网膜病的患者中均明显升高,与对照组差异均有统计学意义,表明M THFR基因C667T碱基突变与中国汉族人2型糖尿病患者微血管并发症有关,突变T等位基因是糖尿病微血管并发症的易感基因[16]。胡胜等研究表明糖尿病患者中M THFR C667T突变为其发生微血管病变的一种遗传易感因素[17]。De Maat等研究表明包含T等位基因的M THFR基因型的颈动脉内膜中层厚度明显高于不含该等位基因者,与C/C基因型的颈动脉内膜中层厚度值相比有明显差别。证实MT HFR基因型变异对颈动脉内膜中层厚度存在影响[18]。

2.2 载脂蛋白B

载脂蛋白B(Apoprotein B,ApoB)参与体内脂质代谢,有研究发现CHD合并T2DM患者中ApoB100基因突变患者更易出现冠心病临床症状[19]。郭立新等发现与对照组相比2型糖尿病大血管病变组ApoB少见等位基因(X+、E-)显著升高,认为其变异与2型糖尿病大血管病变可能存在关联[20]。

2.3 脂蛋白酯酶

脂蛋白酯酶(Lipoprotein lipase,LPL)是催化甘油三酯降解的关键酶,向光大等研究发现对照组与2型糖尿病组LPL第6、8内含子 PvuII、HindIII酶切基因型、等位基因频率分布相似。P-P-、P-及H+P-增高2型糖尿病并发大血管病变的危险性[21]。在沙特人群的一项大型研究显示,PvuII和HindIII多态性差异均无显著性,认为上述两个位点的多态性不能作为血管病变的独立危险因素[22]。

2.4 脂联素

脂联素(Adiponectin,ADPN)是由脂肪细胞分泌的激素,由244个氨基酸残基组成。脂联素基因位于3q27,包含3个外显子和2个内含子,基因全长17 kb。脂联素能抑制血管内皮细胞炎症及黏附,抑制血管平滑肌增殖及迁移[23]。艾智华等研究表明脂联素基因Gly15Gly多态性与糖尿病大血管并发症的发生有关,脂联素基因+45位点GG基因型是2型糖尿病大血管并发症的易感基因型[24]。初明峰等发现,北京地区2型糖尿病患者中G等位基因型频率明显高于对照组,从而提示脂联素基因外显子2Gly15Gly多态性与北京地区汉族2型糖尿病相关,G基因型者具有2型糖尿病高易感性[25]。但张红霞等研究患者组无论是否合并大血管病变,其脂联素基因分型及等位基因分布频率均无明显差异[26]。Liao等在试验中给予敲除脂联素基因小鼠过度的左室压力负荷,敲出基因小鼠的肺水肿发病率显著高于野生型小鼠(p＜0.05),且心脏湿重/体重明显增高(p＜0.05),提示脂联素缺乏加重左室肥大并加速心衰的进展,其机制可能与AM PK表达减少和胰岛素抵抗有关[27]。

3 其他

3.1 对氧磷酶2

对氧磷酶(Paraoxonase,PON)基因家族位于人染色体7q21.3-q22.1,PON2基因是一个全长共39718 bp,包括9个外显子和8个内含子。Calle等报道,PON2基因C311S多态性和糖尿病并发冠心病有关,还有可能是糖尿病并发肾病的危险因子[28]。戚丽等发现,山东青岛地区汉族人群中存在PON2311Cys/Ser基因多态性,有CC、CS、SS三种基因型,C、S两种等位基因。单纯T2DM组基因型及等位基因频率分布与正常对照组相比差异无显著性;T2DM合并大血管病变组基因型及等位基因频率分布与正常对照组及单纯T2DM组比较均有显著性差异,S等位基因频率明显增高。PON2311Cys/Ser基因多态性与T2DM合并大血管病变具有相关性,携带S等位基因与T2DM患者并发大血管病变的危险性增高相关[29]。

3.2 基质金属蛋白酶9

基质金属蛋白酶9(Metalloproteinase-9,MM P-9),在生理和病理条件下其作用底物是血管基底膜和细胞外基质的主要成分,其表达和活性的变化与血管性疾病有关。有研究发现糖尿病、糖尿病合并急性冠脉综合征患者MM P-9表达升高,而糖尿病合并急性冠脉综合征患者血浆MMP-9较单纯糖尿病患者也升高[30-31]。Dominguez-Rodriguez等研究发现在合并糖尿病的急性心肌梗死患者血清中基质金属蛋白酶较无糖尿病的急性心肌梗死患者显著提高,提示基质金属蛋白酶在糖尿病血管病变的发生、发展中起重要作用[32]。孙瑜等研究结果显示2型糖尿病患者与正常人群中MM P-9基因启动子区1562位点C,T等位基因频率及CC,CT,T T基因型分布无显著性差异;在2型糖尿病人群中,CC基因型与C等位基因在糖尿病无大血管病变者中显著升高,提示其可能是糖尿病大血管病变的保护基因[33]。但刘宽芝等发现MMP-9基因C1562T多态性与2型糖尿病血管病变的发生有关,T等位基因是大血管病变的易感基因,是DN的保护基因[34]。

血管病变是造成糖尿病患者死亡率不断增加的主要原因,遗传因素在糖尿病血管病变的发生发展中起重要作用,其作用机制复杂。虽然不少学者在遗传因素与糖尿病血管病变方面进行了大量研究,但一些对照性研究得到的结论存在矛盾。因此仍需进一步深入研究,明确其机制,从而为糖尿病血管并发症的预防和治疗提供新的思路和方法。

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