耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的研究进展1)

王 蕾,李武平,刘 冰,孙惠英,闫 沛,白艳玲,李 双

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的研究进展1)

王 蕾,李武平,刘 冰,孙惠英,闫 沛,白艳玲,李 双

从生物学特性、感染危险因素、耐药机制、基因分型流行特点、防治方面,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的研究进展进行综述。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;生物学特性;危险因素;耐药机制;基因分型;防治

金黄色葡萄球菌(SAU)是临床常见的病原菌之一,自1961年在英国首次分离出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以来,其临床检出率逐年上升,20世纪80年代后期已成为全球性的病原菌,居医院感染病原菌首位,占大型教学医院分离金黄色葡萄球菌的60%～80%,由其引起的感染已与乙型肝炎、艾滋病并列为世界范围内的3大难解决的感染性疾病[1]。MRSA的难治性表现为多重耐药性,随着研究的深入,发现近年来社区相关或社区获得性MRSA(CA2MRSA)有蔓延趋势。现从MR2 SA的特性、感染的危险因素、耐药机制及防治等方面进行综述。

1 金黄色葡萄球菌的生物学特性

典型的金黄色葡萄球菌为球形,直径0.8μm左右,显微镜下排列成葡萄串状,无芽孢、鞭毛,大多数无荚膜。金黄色葡萄球菌对营养要求不高,需氧或兼性厌氧,最适宜生长温度37℃,最适宜生长p H值7.4,干燥环境可存活数周,在自然界中无处不在,空气、水、灰尘以及人和动物的排泄物中都可以找到,近年来,美国疾病控制中心报告,有金黄色葡萄球菌引起的感染占第二位,仅次于大肠杆菌。上呼吸道感染病人鼻腔带菌率高达83%,因此,人畜化脓性感染部位常成为污染源。金黄色葡萄球菌的致病力强弱主要取决于其产生的毒素和侵袭性酶,包括溶血毒素、杀白细胞素、血浆凝固酶、脱氧核糖核酸酶及肠毒素等。其中,溶血毒素能损伤血小板,破坏溶酶体,引起机体局部缺血和坏死;杀白细胞毒素可破坏人的白细胞和巨噬细胞;血浆凝固酶可使血液或血浆中的纤维蛋白沉积于菌体表面或凝固,阻碍吞噬细胞的吞噬作用,与葡萄球菌引起感染易局部化有关;肠毒素可引起急性胃肠炎,主要表现为呕吐和腹泻。

2 感染危险因素

2.1 基础疾病 糖尿病、脑卒中等慢性基础疾病与医院感染MRSA有显著关系,并且同时患有两种或两种以上基础疾病的病人较易感染MRSA[2],因为较多基础疾病使病人免疫力降低,少量MRSA即可引起感染。

2.2 侵入性操作 手术、导尿、气管插管、动静脉置管、留置胃管和使用呼吸机等侵入性操作直接破坏了人体的防御屏障,使得感染更加容易。国外的报道显示,侵入性操作与医院感染MRSA密切相关[3]。

2.3 使用抗菌药物 抗生素滥用已成为全球关注的重点,不根据药物敏感试验结果合理选择抗菌药物,而是经验性地选用广谱抗菌药物使得MRSA的感染几率增加。此外,使用抗菌药物种类≥2种及使用时间≥7 d也与发生感染有关[2]。

2.4 住院时间 住院时间长可增加感染MRSA的机会,若同时感染了MRSA则会延长住院时间,因此,两者的前后发生顺序是确定因果关系的重点,仍需进一步研究。

3 耐药机制与基因分型

3.1 耐药特性

3.1.1 不均一耐药性 一株MRSA中只有一小部分细菌(10-4～10-7)对甲氧西林高度耐药,在50μg/mL甲氧西林条件下尚能生存,而菌落中大多数细菌对甲氧西林敏感,在使用抗生素后几个小时内大量敏感菌被杀死,但少数耐药菌株却慢慢生长,在数小时后迅速增殖。

3.1.2 广谱耐药性 MRSA除对甲氧西林耐药外,对其他所有与甲氧西林相同或相似结构的β2内酰胺类和头孢类抗生素等均耐药。

3.2 耐药机制 M RSA引起感染的难治性表现为多重耐药性,而产生多重耐药主要是由染色体介导的青霉素结合蛋白PBP2a所致,mecA基因是PBP2a的编码基因,其能携带有多种抗菌药物的耐药基因,是MRSA的主要耐药因子[4]。同时,MRSA还可以从肠球菌属中获得耐药质粒,进一步扩大和增强其耐药性[5]。mecA基因存在于金黄色葡萄球菌染色体盒(SC2 Cmec)上,SCCmec为一移动的基因序列,它可以作为mec基因在葡萄球菌菌株间水平传播的载体,使MRSA得以传播,同时SCCmec还可以整合除mec基因以外的许多耐药基因[6,7]。另外,M RSA的耐药机制包括两种基本形式,一是由质粒介导产生大量β2内酰胺酶的获得性耐药;另一种是由耐药基因介导的固有耐药性,这两种机制导致MRSA耐药非常广泛[8]。

3.3 SCCmec基因分型 SCCmec盒式染色体是一种新型的可移动元件,该元件主要包括mec基因复合体和染色体重组酶基因ccr复合体。根据两种复合体结构不同,SCCmec主要分为5种基因型[9,10]。医院感染 MRSA(HA2M RSA)多为 SCCmecⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型,SCCmecⅣ型、Ⅴ型多为社区获得或社区相关MRSA。由于SCCmecⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型中整合了一些其他类抗菌药物的耐药基因,而SCCmecⅣ型、Ⅴ型除mecA外很少携带其他耐药基因,因此,CA2M RSA对多种非β2内酰胺类抗菌药物敏感[11],HA2MRSA对多药耐药,几乎仅对糖肽类抗菌药物敏感。

此外,新的基因型也在不断出现,2006年Oliveira等[12]发现SCCmecⅥ型,2008年 Takano等[13]报道台湾地区发现SCC2 mecⅦ型,2009年Zhang等[14]文献报道发现Ⅷ型。

4 MRSA流行特点

SCCmec的基因型与MRSA的流行背景有关,不同地区金黄色葡萄球菌携带的SCCmec可能不同,日本和韩国的MRSA流行株主要携带SCCmecⅡ型,除此以外,亚洲地区其他国家以携带SCCmecⅢ型的流行株为主[15],而欧美国家的流行株与亚洲不同,1961年—1999年有学者对欧美地区20个国家共359株MRSA进行 SCCmec分型,发现以 SCCmecⅠ型(30.6%)和SCCmecⅣ型(31.6%)为主[16]。另外,MRSA有向社区扩散的趋势,在社区获得性感染中MRSA所占比例逐年上升,成为严重的公共卫生问题[17]。

5 防治措施

5.1 MRSA感染的治疗

5.1.1 西药治疗 ①万古霉素:属于糖肽类抗生素,为MRSA治疗的首选药物,只能静脉给药,主要发挥时间依赖性杀菌作用,对小儿及新生儿MRSA所致的败血症治疗有效率可达100%[18]。但由于抗生素的不规范使用,现已出现对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(V ISA)[19];②替考拉宁:该药可肌内注射,半衰期长,对耐万古霉素的细菌有抑菌作用[20];③利奈唑烷:属口恶唑烷酮类抗菌药物,不易与其他抗菌药物产生交叉耐药,经大规模临床研究认可,口服和注射利奈唑烷治疗M RSA同样有效,其对耐药的MRSA、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐表霉素肺炎球菌、耐大环内酯类抑菌药的链球菌等感染均有效[18]。尽管可供选择的抗菌药物有很多,但抗生素的滥用问题依然严重,只有规范了临床用药,才能避免新的耐药发生,毕竟研发新药的速度远远赶不上细菌变异的速度。

5.1.2 中草药治疗 杨明炜等[21]的初步研究结果表明,20种清热解毒中药对MRSA有不同程度的抑制作用,尤以黄连抑菌效果最为明显,这为临床治疗MRSA感染又提供了新的思路。

5.1.3 免疫治疗 DNA疫苗、葡萄球菌肠毒素 C突变体(m SEC)疫苗、RNA干扰技术抗MRSA感染等免疫治疗方法正在研究中,这又为M RSA的治疗开拓了新的线索。

5.2 MRSA的预防与预警系统

5.2.1 MRSA的预防 ①加强医院感染相关知识的继续教育,提高医护人员的认识,做到早发现、早隔离、早治疗;②加强环境微生物及医护人员手卫生的检测,提高手卫生依从性,切断接触传播途径;③加强对重点人群如易感高危人群、有感染征象或重症感染者的微生物监测,特别加强对重点科室如重症监护病房(ICU)的监测,预防为主;④尽量减少侵入性操作,进行操作时严格遵守无菌原则;⑤合理使用抗菌药物,避免经验性用药,根据药敏试验结果合理选择抗生素;⑥加强对体质虚弱、抵抗力低下病人的营养支持,积极诊治基础疾病等。

5.2.2 M RSA的预警 ①发现M RSA感染疑似者、带菌者、感染病人,通过预警系统及时反馈至主管医生、护士,对其进行单间或集中病房隔离,设置明显的感染标志,按规定进行消毒处理,防止暴发流行;②对感染病人采取积极有效的治疗护理措施,并通过评估疗效,调整治疗方案,持续质量改进,争取满意效果。

MRSA感染是世界性的难题,由其在近期“超级细菌”的报道更是让抗生素的耐药及由此而产生的细菌耐药再一次引起人们的高度重视,尽管新的药物在不断研发,但MRSA的防治不是一朝一夕的工作,需要不断的努力。

[1] 杨长顺,刘文恩.MRSA耐药机制与分子生物学检测方法研究新进展[J].中华医院感染学杂志,2007,17(3):3562358.

[2] 舒明.医院MRSA感染危险因素研究[J].中国感染控制杂志,2010,9(3):1602163.

[3] Haw kins C,Huang T,Jin N,et al.Persistent staphylococcus au-reus bacteremia:An analysis of risk facto rs and outcomes[J].Arch Intern Med,2007,167(17):186121867.

[4] Brown DF.Detection of methicillin/oxacillin resistance in staphylo-cocci[J].J Antimicrob Chemother,2001,48(Suppl 1):65270.

[5] 钱小毛,金海勇.312株金黄色葡萄球菌耐药特性的研究[J].中华医院感染学杂志,2009,19(5):5782579.

[6] Katayama Y,Ito T,Hiramatsu K.A new class of genetic element,staphylococcus cassette chromosomemec,encodes methicillin resistance in Staphylococcus aureus[J].Antimicrob Agents Che2 mother,2000,44:1549.

[7] Ito T,Katayama Y,Asada K,et al.Structural comparison of three types of staphylococcal cassette chromosome mec integrated in the chromosome in methicillin-resistant staphylococcus aureus[J].An-timicrob Agents Chemother,2001,45:1323.

[8] 徐小平.凝固酶阴性葡萄球菌的青霉素结合蛋白产生和苯唑西林M IC相关性研究[J].中华医院感染学杂志,2005,15(1):9211.

[9] Ito T,Okuma K,M a XX,et al.Insights on antibiotic resistance of staphylococcus aureus from its whole genome:Genomic island SCC[J].Drug Resist Updat,2003,6(1):41252.

[10] Ito T,Ma XX,Takeuchi F,et al.Novel type V staphylococcal cas-sette chromosome mec driven by a novel cassette chromosome recombinase,ccrC[J].Antimicrbo Agents Chemother,2004,48(7):263722651.

[11] Bukharie HA,Abdelhadi MS,Saeed IA,et al.Emergence of me2 thicillin-resistant staphylococcus aureus as a community pathogen[J].Diagn Micr Infec Dis,2001,40(1):124.

[12] Oliveira DC,Milheirico C,de Lencastre H.Redefining a structural variant of staphylococcal cassette chromosome mec,SCCmec typeⅥ[J].Antimicrob Agents Chemother,2006,50(10):34572 3459.

[13] Takano T,Higuchi W,Otsuka T,et al.Novel characteristics of community2acquired methicillin-resistant staphylococcus aureus strains belonging to multilocus sequence type 59 in Taiwan[J].Antimicrob Agents Chemother,2008,52(3):8372845.

[14] Zhang KY,M cClure JA,Elsayed S,et al.Novel staphylococcal cassette chromosome mec type,tentatively designated typeⅧ,harboring class A mec and type 4 ccr gene complexes in a Canadi2 an epidemic strain of methicillin2resistant staphylococcus aureus[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(2):5312540.

[15] Ko KS,Lee JY,Suh JY,et al.Distribution of major genotypes a2 mong methicillin2resistant staphylococcus aureus clones in Asian countries[J].J Clin Microbiol,2005,43:4212426.

[16] Oliveira DC,de Lencastre H.Multiple PCR strategy for rapid i2 dentification of structural types and variants of the mec element in methicillin-resistant staphylococcus aureus[J].Antimicrob A 2 gents Chemother,2002,46(7):215522161.

[17] 章锐锋,万欢英.社区获得性MRSA感染与定植的危险因素分析[J].中华医院感染学杂志,2008,18(7):9382940.

[18] 刘淑芳,张青山,王风秀.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗药物的选择[J].医药导报,2006,25(1):78280.

[19] Chcng S,Suvert DM,Hageman JC,et al.Infection with vancomy- cin-resistant staphylococcus containing the vanA resistance gene[J].N Engl J Med,2003,348(14):134221347.

[20] 于一红,王红.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌治疗研究新进展[J].临床和实验医学杂志,2008,7(3):1722173.

[21] 杨明炜,陆付耳,徐丽君,等.20种清热解毒中药对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌体外抑菌的初步观察[J].中国药师,2006,9(2):1412142.

Research progress on Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

Wang Lei,LiWuping,Liu Bing,et al
(Xijing Hospital of Fourth Military Medical University of PLA,Shaanxi 710032 China)

It reviewed the research progress on methicillin-resistant staphy-lococcus aureus from aspects of the biological characteristics,risk factors for infection,mechanism s of resistance,genotyping popular features,prevention and treatment.

methicillin-resistant staphylococcus aureus;biological charac-teristic;risk facto r;resistant mechanism;genotyping;prevention and cure

R471

A

10.3969/j.issn.100926493.2011.19.002

100926493(2011)7A21695203

1)为陕西省科学技术研究发展计划项目,编号:2010K16201207。

王蕾(1987—),女,陕西省汉中人,硕士在读,从事重症监护与感染控制研究,工作单位:710032,中国人民解放军第四军医大学西京医院;李武平(通讯作者)、刘冰、孙惠英、闫沛、白艳玲、李双工作单位:710032,中国人民解放军第四军医大学西京医院。

2010211219;

2011204226)

(本文编辑 李亚琴)