心房颤动抗凝治疗新进展

张澍

国家心血管病中心 阜外心血管病医院

心房颤动（房颤）是临床中最常见的心律失常之一。尽管房颤抗凝治疗预防血栓栓塞事件的有效性和重要性已有很多循证医学证据，然而许多房颤患者，甚至有多个危险因素的高危房颤患者，未接受任何预防抗凝治疗。华法林作为传统有效的房颤抗凝治疗药物，因影响因素较多和频繁抽血监测，在实际临床应用中受到很大限制。近年来新型抗凝药物不断涌现，大型临床试验结果令人鼓舞，无需调整剂量，无需监测，有可能替代华法林。美国和欧洲也于近年更新了房颤治疗指南，推荐不同危险的房颤患者选择不同的抗凝治疗方案。

1 华法林抗凝治疗存在的问题

上个世纪5个主要临床试验（A FA S A K、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）荟萃分析结果确立了华法林抗凝治疗的有效性和相对安全性。华法林适应证范围广泛，可用于高危房颤，房颤复律，瓣膜移植，深静脉血栓，肺栓塞等，价格便宜，是目前大多指南推荐的口服抗凝药物。但是华法林抗凝治疗中存在的许多问题导致华法林使用严重不足。（1）华法林影响因素较多：许多食物、药物及遗传等因素均可影响华法林的作用；（2）治疗/安全窗口窄（INR在 2～3）：抗栓疗效与出血风险共存，即使INR在治疗窗口内，仍存在出血风险；另外不同患者相同INR值出血风险却不同；（3）需要频繁抽血监测 INR，不仅增加费用，还导致患者的顺从性下降；（4）需频繁调整剂量：由于个体代谢基因型不同，达标需要的剂量可能变异很大，另外治疗中受药物食品等影响因素也需不断调整剂量。（5）强调INR值达标达到治疗时间的60%以上，如果INR达标到治疗范围的时间＜60%，有可能完全抵消服用华法林的获益。

华法林的使用不足是广泛存在的。近期Lip教授[1]等对1997～2008年的98个房颤抗凝治疗研究进行了系统回顾，高危人群抗凝治疗率＜70%定义为治疗不足。分析发现，29个研究人群为有卒中史/TIA需接受抗凝治疗，其中25个研究报道抗凝治疗不足，21个研究口服抗凝治疗水平低于60%。在报道CHADS2积分≥2的9个研究中有7个研究抗凝治疗率＜70%。上述结果提示除了临床医师的认识外，华法林存在的问题导致在临床实践中房颤患者抗凝治疗的严重不足。虽然指南推荐对于不能或不愿应用华法治疗者可用抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷替代治疗，但是临床试验[2]证实阿司匹林+氯吡格雷预防卒中和血栓栓塞的疗效不如华法林，而单用阿司匹林疗效不如双重抗血小板药物[3]。

2 认识新的抗凝药物

过去几十年来，人们一直致力于寻找能替代华法林的理想的新型口服抗凝药物，具备不劣于华法林抗凝效果、出血并发症发生率低、不需要频繁抽血监测或调整剂量、服用方法简单且有良好的安全耐受性等特征。目前研究热点是开发特异性作用于凝血级联反应中关键凝血因子（主要是因子Xa和IIa）抑制剂。

2.1 因子Xa抑制剂

已进入III期临床试验的因子Xa抑制剂包括利伐沙班（Rivaroxaban），阿哌沙班（Apixaban）和依杜沙班（Edoxaban）。

利伐沙班在预防和治疗骨科全膝关节置换术(TKA)和全髋关节置换术(THA)后静脉血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性已得到多个临床试验证实并被应用于临床。房颤预防血栓栓塞试验 （ROCKET AF）是利伐沙班在非心脏瓣膜病性房颤患者中抗凝治疗的III期临床研究[4]。研究结果显示与华法林控制INR（2～3）相比，伐沙班20 mg/天治疗组卒中和血栓发生率较低，严重出血发生率相似，提示在非瓣膜病性房颤患者中利伐沙班疗效与华法林相当，且无需剂量调整，无需监测INR，有望在临床中替代华法林。

阿哌沙班的III期临床试验ARISTOTLE研究[5]是比较阿派沙班5 mg bid与校正剂量的华法林（INR控制在2.0～3.0），平均随访1.8年，其结果作为最大亮点在2011年ESC年会上报道。对于有一项卒中危险因素的房颤患者，与华法林相比，阿哌沙班可将卒中或系统性栓塞、大出血、死亡率分别降低21%、31%和11%，阿哌沙班在预防卒中或系统性栓塞方面优于华法林，且出血更少、死亡率较低。AVERROSE研究[6]是在不能或不愿意服用华法林的房颤患者中应用阿哌沙班预防血栓事件的随机对照研究，因阿哌沙班疗效明确优于阿司匹林而提前终止，继续进行延长开放的观察。阿哌沙班的研究结果鼓舞人心，很有可能改变临床实践。

依杜沙班对于房颤患者预防血栓栓塞事件的III期临床试验ENGAGE AF-TIMI 48研究正在进行。

2.2 凝血酶抑制剂

因子IIa即凝血酶，是凝血级联反应的最后环节。达比加群酯是新型口服凝血酶抑制剂，口服吸收后在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断血栓形成。同时还可从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。RE-LY研究[7]是达比加群酯在房颤患者预防脑卒中的大规模前瞻性、随机、双肓非劣效性研究，达比加群酯110 mg bid预防房颤患者脑卒中和体循环栓塞的作用与华法林相当，但出血的发生率低于华法林（2.71% vs.3.76%），而150 mg bid预防脑卒中和体循环栓塞的作用优于华法林，出血的发生率与华法林相当(3.11% vs.3.36%)，颅内出血率较华法林明显降低。2010年10月19日，美国FDA批准用于房颤患者的一级预防。AHA房颤指南专门为达比加群酯进行更新[8]，推荐达比加群酯可作为华法林的替代用药用于房颤抗凝治疗。

3 中国房颤抗凝治疗现状

根据2003年中国房颤流行病学研究，中国30岁以上人群房颤患病率为0.65%，估计全国房颤患病人数约420万。而房颤患者抗凝治疗存在诸多问题：

（1）房颤抗凝治疗率很低，2004年的流行病学资料显示60%的房颤患者未接受任何抗凝治疗。

（2）华法林抗凝使用率极低，2004年房颤资料中华法林治疗率只有2%，2007年阜外医院资料非瓣膜性房颤患者中只有7.1%，这与华法林药物自身存在的局限性以及中国医师对华法林出血并发症的顾虑有关。

（3）中国医师对于依据危险评估确定抗凝治疗策略的认识不足，回顾性资料显示，CHADS2评分低危、中危和高危患者中华法林治疗比例相似。

（4）临床中房颤合并冠心病患者越来越多，抗栓治疗面临出血风险的困境。

4 房颤抗凝治疗未来方向

4.1 新型抗凝药物是否真的优于华法林？

新型抗凝药物有许多华法林不具备的优点，比如起效快，药物间相互作用较少，不需要频繁监测等，因此有可能提高抗凝治疗依从性，提高房颤抗凝治疗率。但新型抗凝药物应用于临床还存在一些问题。有报道[9]应用达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班时出现肝酶升高的副作用。达比加群酯不能与奎尼丁、维拉帕米、克拉霉素、胺碘酮或其它P糖蛋白抑制剂同时应用，存在药物间相互作用。因为达比加群酯和利伐沙班主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者需慎用。不需要监测INR是新型抗凝药物的优势，但同时也无法调整抗凝治疗的强度，无法确定抗凝治疗是否有效或无效。新型抗凝药物半衰期短，长期持续用药对于房颤抗凝效果就极为重要。目前尚无特异的新型抗凝药物拮抗剂，如何治疗或拮抗新型抗凝药物导致的出血也是问题。幸运的是目前研究[10]显示新鲜的冰冻血浆和凝血酶原可以逆转几种新型抗凝药物的抗凝作用。另外新型抗凝药物价格昂贵，临床应用经验不多，能否真正在临床实践中代替华法林，还有待临床验证。

4.2 优化华法林房颤抗凝治疗

目前华法林仍然是房颤抗凝治疗的主流用药。如何提高华法林抗凝治疗率和有效率极为重要。近年来研究发展了许多优化华法林抗凝治疗策略的方法，如建立专门的抗凝门诊，家庭监测INR，建立预测华法林抗凝效果的个体化模型、选择合理的抗凝强度等。

已有研究证实抗凝门诊可显著提高抗凝治疗有效率和提高临床预后。家庭监测INR的优势还有争议。根据患者临床特征和基因型建立预测模型可能较为有前途[11]。根据患者的年龄、BMI、性别、血栓高危因素等临床特征，结合患者CYP2C9和VKORC1基因型，为患者选择最适合的华法林起始应用剂量，患者能较快达到抗凝稳态并坚持用药。

根据不同人群选择合适的抗凝强度对于优化华法林治疗同样非常重要。日本非瓣膜性房颤血栓栓塞二级预防试验结果[12]显示在老年人中，低强度抗凝治疗（ INR 值在 1.5 ～ 2.1 ）既具有明确的抗凝效果，且出血并发症明显少于常规强度抗凝治疗（ 2.2 ～ 3.5）。中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF)结果同样证实，华法林低抗凝强度组（INR 值在 1.6 ～ 2.0）与标准抗凝强度组（INR 值在 2.1 ～ 2.5）比较，血栓栓塞事件无差异，出血并发症发生率无差异。因此中国人可能通过低抗凝强度治疗达到预防血栓栓塞的目的，而且更容易调整INR在目标范围内。虽然各指南仍强调控制INR2～3，在临床实践中要注重个体化的抗凝强度。

4.3 左心耳封堵术

经皮左心耳封堵（LAA）是近年来发展起来的一种使用特制的封堵器使左心耳闭塞，从而预防房颤血栓栓塞的治疗方法。PROTECT-AF研究[13]结果显示缺血性和出血性卒中发生率在LAA组和华法林治疗组无差异，提示LAA预防血栓栓塞事件疗效不劣于华法林，出血事件略低于华法林，但手术并发症风险略高，其安全性还有待进一步的临床评价。

4.4 维持窦性心律

维持窦性心律是减少血栓栓塞事件的最好方式。ESC2010和AHA2011房颤治疗新指南[14-15]均推荐应用抗心律失常药物（如决奈达隆或可达龙）可有效减少阵发性房颤的复发，或提高持续性房颤转复窦律的成功率，但维持窦律的效果目前仍非常有限，要重视抗心律失常药物的安全性。另外，随着房颤射频消融技术的发展，在先进电生理中心由经验丰富的术者进行房颤射频消融治疗的成功率增高，也有望减少房颤血栓事件的发生。

4.5 平衡血栓和出血风险

从ESC2010房颤治疗指南推出的出血风险积分的危险因素可以发现，高龄、高血压、既往卒中等既是卒中的危险因素，又是出血的危险因素。因此血栓栓塞高危患者，尤其是老年患者，很大可能也是出血的高危患者。很多情况下抗栓治疗的选择较为棘手，需权衡低INR时卒中风险和高INR时出血风险，选择适当的抗凝药物和药物剂量。我们推荐根据卒中危险积分和出血风险积分的危险分层选择抗凝策略，如对于出血高危的患者，无论卒中血栓危险处于何种水平，均应选择低剂量、低强度抗凝治疗。

虽然房颤抗凝治疗研究取得了较大进展，但临床实践中房颤抗凝治疗远远不足，因此要重视房颤患者的抗凝治疗，尤其是血栓高危患者的抗凝治疗，及时优化华法林抗凝治疗策略。我们期待新型抗凝药物的临床应用，同时积极发展房颤抗凝治疗新方法、新策略。

[1] Ogilvie IM, Newton N, Welner SA, et al.Underuse of oral anticoagulants in atrial fibrillation: a systematic review[J].Am J Med, 2010, 123(7): 638-645, e634.

[2] Connolly S, Pogue J, Hart R, et al.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial[J].Lancet 2006, 367(9526): 1903-1912.

[3] Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med 2009, 360(20):2066-2078.

[4] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med, 2011, 365(10): 883-891.

[5] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med, 2011, 365(11): 981-992.[6] Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med, 2010, 364(9): 806-817.

[7] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med 2009,361(12): 1139-1151.

[8] Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al.2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on Dabigatran): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation, 2011, 123(10): 1144-1150.

[9] Huo MH.New oral anticoagulants in venous thromboembolism prophylaxis in orthopaedic patients: are they really better? [J] Thromb Haemost, 2010, 106(1): 45-57.

[10] Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI.Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development[J].Clin Pharmacokinet, 2009, 48(1): 1-22.

[11] Klein TE, Altman RB, Eriksson N, et al.Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data[J].N Engl J Med, 2009, 360(8):753-764.

[12] Yamaguchi T: Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a multicenter, prospective, randomized trial.Japanese Nonvalvular Atrial Fibrillation-Embolism Secondary Prevention Cooperative Study Group[J].Stroke, 2000, 31(4): 817-821.

[13] Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al.Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial[J].Lancet,2009, 374(9689): 534-542.

[14] Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) [J].Eur Heart J, 2010,31(19): 2369-2429.

[15] Wann LS, Curtis AB, January CT, et al.2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Circulation, 2011, 123(1): 104-123.