小儿疟疾防治新进展

赵志斌

疟疾是全球广泛关注的重要公共卫生问题。世界卫生组织 (WHO)发布的《2008年世界疟疾报告》估计，2006年全球处于疟疾风险的33亿人群中有2.47亿人罹患疟疾，约88.1万人死亡，其中91%的疟疾死亡病例发生在非洲，85%的死亡者是≤5岁的儿童［1］。2007年5月第六十届世界卫生大会通过决议，从2008年起将每年4月25日设为“世界疟疾日”。

1 疟原虫耐药史及其新发现

金鸡纳树皮是人类较早发现的抗疟药，1640年西方人于南美洲从当地的印第安人学到金鸡纳树的抗疟方法，经过科学家反复的化验和研究，终于发现树皮中含有一种叫奎宁的生物碱。1944年奎宁人工合成取得成功，随后由于氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、甲氟喹等抗疟“特效”药的发现，50年前疟疾在全球许多区域尤其是热带地区得到消除或控制［2］。20世纪50年代末在泰国、柬埔寨边境和巴西，恶性疟原虫通过基因突变开始对氯喹耐药，由低度耐药逐渐发展为高度耐药，从单一耐药发展为多重耐药，而且耐药的速度越来越快［3］。随着耐药疟原虫在全球的蔓延、扩散以及按蚊对杀虫剂DDT的耐药，疟疾在全球的发病率和死亡率开始回升，在许多疟疾曾经得到控制的地区疫情再度恶化［2，4］。

目前世界上大多数地区，恶性疟原虫已对诸如氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶和单独使用的其他传统抗疟药产生耐药。青蒿素类药物是在氯喹抗药产生后的主要替代药，也是至今惟一没有出现普遍耐药的高效抗疟药。但随着青蒿素类药物在全球大范围的使用，经过20多年青蒿素类药物敏感性监测，WHO已证实青蒿素类药物的敏感性正在逐渐下降，产生耐药不可避免［3］。2009年2月WHO确认，在泰国和柬埔寨边境一些患者体内的疟原虫已经开始对青蒿素类药物产生耐药［5］。2009年7月Dondorp等［6］于《新英格兰医学杂志》发表在柬埔寨西部和泰国西北部的随机对照研究，对比了青蒿琥酯单用组及青蒿琥酯/甲氟喹联用组的疗效，研究患者体内外恶性疟原虫的敏感性、青蒿琥酯的药代动力学以及耐药的分子标记。结果显示泰国西北部患者的整体原虫清除平均时间为48 h，而柬埔寨西部的整体原虫清除平均时间却长达84 h，两地对比有显著差异;且柬埔寨的患者复燃率比泰国更高。研究认为柬埔寨西部地区的恶性疟原虫对青蒿琥酯的体内敏感性较泰国西北部降低。耐药的特征表现是体内寄生虫清除减慢，但常规体外敏感性测试并无相应降低。

由于柬泰边境地区出现疟原虫对青蒿素耐药，WHO呼吁各国采取措施防止耐药疟原虫的出现和传播，将耐药性消灭在萌芽状态。为此2011-01-12 WHO发布《遏制青蒿素耐药性全球计划》［7］，计划包含5个步骤:遏制耐药疟原虫的传播;加强对青蒿素耐药性的监督和监测;加强获取疟疾诊断检测和以青蒿素为基础的联合疗法的合理治疗;投资于青蒿素耐药性相关研究;激励行动和调动资源。

2 疟疾治疗的最佳方法

青蒿素与其他抗疟药物不同之处是作用迅速，可打击疟原虫的各个生长阶段，包括配子体阶段。青蒿素的缺点是t1/2短，该药标准的3 d治疗期常在几天或几周内出现复燃。若青蒿素与药物作用机制不同的长效抗疟药，如甲氟喹、本芴醇、阿莫地喹等配伍服用则可增强疗效，防止耐药［7］。使用劣质药物和以青蒿素为基础的单一疗法是疟原虫产生耐药的重要原因，因此WHO建议使用含青蒿素副产品和另一种有效抗疟药物的联合化疗，这种联合被称为以青蒿素为基础的联合化疗(ACTs)。

ACTs是目前最有效的疟疾治疗方法，对恶性疟原虫及间日疟原虫均有良好的疗效，并且对多重耐药的疟原虫仍然安全、有效［8-9］。如今含青蒿素衍生物产品的市场在全球迅速扩大，在需要使用ACTs的76个国家中，有69个已采纳WHO关于使用这一疗法的建议。全世界对以青蒿素为基础的联合疗法采购从2005年的1 100万疗程上升到了2009年的1.58亿疗程［10］。WHO要求所有制药公司立即终止上市和销售青蒿素抗疟药作为一种单独药物治疗简单疟疾，因为存在疟原虫对该药产生耐药的风险。作为替代，WHO建议制药公司只上市青蒿素联合治疗药物。WHO推荐联合使用的抗疟疾工具和方法包括:长效驱虫蚊帐和以青蒿素为基础的联合治疗，辅之以杀虫剂的室内滞留喷洒并对孕妇开展间歇性预防治疗［1］。

WHO建议在治疗开始前，通过显微镜或快速诊断测试法为所有疑似疟疾患者提供寄生虫学方面的诊断依据。由于快速诊断测试法便宜、质量有保证，只使用浸杆和一滴血就可在基层卫生机构检测，故2010年WHO《疟疾治疗指南第2版》［5］建议所有疟疾疑似病例先经诊断测试确诊后再使用抗疟药，而不应当假设疟疾流行区域的每位发热患者均患有疟疾并且需要抗疟治疗。快速诊断测试法可以提高每位患者的医疗质量，减少对以青蒿素为基础的联合治疗药物的过度使用，并可防范耐药性扩大到这些药物［11］。非洲经诊断测试法确诊病例占报告病例之比已从不到5%上升到2009年的35%。

2006年 WHO《疟疾治疗指南第1版》推荐用于恶性疟治疗的4种ACTs方案是:(1)蒿甲醚+本芴醇;(2)青蒿琥酯+阿莫地喹;(3)青蒿琥酯+甲氟喹;(4)青蒿琥酯+磺胺多辛/乙胺嘧啶。2010年 WHO《疟疾治疗指南第2版》增加双氢青蒿素+磷酸哌喹为第5种ACTs方案［5］。近年来儿童专用剂型的ACTs已在临床推广使用，Kurth等［12］的系统综述及荟萃分析证实了这类药物在儿童中应用的安全性和有效性，而且儿童专用剂型的口味更容易为患儿所接受，恶心、呕吐及胃肠功能紊乱等不良反应更少。

3 小儿重症疟疾的治疗

WHO的《疟疾治疗指南第2版》［5］认为，重症疟疾儿童常存在知觉减弱或并发症，若给予口服用药显然不恰当，故不推荐口服用药。指南推荐的注射剂有两类:(1)奎宁及奎尼丁;(2)青蒿素衍生物。Praygod等［13］的系统综述评价了青蒿素衍生物及奎宁注射剂治疗儿童重症疟疾的疗效，青蒿素衍生物用药包括肌肉注射蒿甲醚或蒿乙醚、肌肉注射或静脉滴注青蒿琥酯，对照组则肌肉注射或静脉滴注奎宁。研究结果显示青蒿素衍生物治疗组的昏迷恢复时间更短，肌肉注射局部不良反应的发生率更低。但两类药物在降低患儿病死率、疟原虫清除时间、退热时间、神经系统后遗症发生率、第28天治愈率方面无明显差异。在儿童脑型疟疾疗效对比上，Kyu等［14］的研究结论是蒿甲醚比奎宁有更多优势，研究结果显示蒿甲醚治疗组的昏迷恢复时间、疟原虫清除时间比奎宁组更短。

Phu等［15］对蒿甲醚及青蒿琥酯治疗成人重症疟疾的疗效进行了随机对照研究，认为肌肉注射青蒿琥酯的疗效优于肌肉注射蒿甲醚。研究结果显示用药期间青蒿琥酯组的昏迷发生率更低、疟原虫清除时间更短。青蒿琥酯疗效优于蒿甲醚的原因考虑为蒿甲醚注射液系油剂，吸收缓慢且不规则，而青蒿琥酯注射剂为水溶性，肌肉注射后迅速分解利用，发挥疗效更快。

来自Cochrane图书馆的系统综述评价了青蒿琥酯与奎宁治疗重症疟疾的疗效［16］。认为与奎宁相比，青蒿琥酯组的病死率更低，疟原虫清除时间更短，低血糖发生率更低。研究结论认为成年重症疟疾应首选静脉滴注青蒿琥酯。WHO的《疟疾治疗指南第2版》［5］也推荐首选青蒿琥酯注射剂治疗成人重症疟疾，但对儿童则认为尚需更多的研究数据才能做出明确的结论。其观点主要引用了国际性多研究中心合作的“青蒿琥酯、奎宁对比治疗东南亚重症疟疾”课题组于2005年8月发表于世界权威医学杂志《柳叶刀》的研究结论［17］。

2010年11月“青蒿琥酯、奎宁对比治疗非洲儿童重症疟疾”课题研究组在《柳叶刀》杂志发表的系统综述评价了两种药物在儿童的疗效［18］。课题组采用多中心随机对照研究，数据纳入9个非洲国家11个研究中心的5 425名＜15岁的儿童，对比2005-10-03—2010-07-14采用青蒿琥酯、奎宁静脉滴注或肌肉注射治疗儿童重症疟疾的疗效，两组患儿均在病情好转后改口服蒿甲醚+本芴醇3 d。研究结果显示青蒿琥酯组的病死率比奎宁组降低22.5%，用药期间青蒿琥酯组的昏迷、惊厥、低血糖发生率更低。研究结论认为在全球范围内无论成人或儿童青蒿琥酯均应该取代奎宁，成为重症疟疾治疗的首选。

Dzeing等［19］报道，大多数儿童重症疟疾的死亡病例发生在偏僻、边远的农村，这些患儿运送至医院常需较长路程，由于没有得到及时的抗疟治疗、错失治疗良机，住院死亡患者中约90%于入院的最初24 h内死亡。疟疾可在数小时内从最初的发热症状迅速发展成为威胁生命的疾病，而迅速、有效的抗疟治疗能够防止患者死亡［20］。2009年2月《柳叶刀》杂志报道了3个国家4个研究中心参与的随机对照试验［20］，课题组在孟加拉国、加纳、坦桑尼亚的291个边远村庄对疑为重症疟疾且不能口服药物的患者进行研究，患者随机分为治疗组8 954例、安慰组8 872例，全部患者在送往医疗机构前直肠用药1次青蒿琥酯栓剂或安慰剂，患者抵达医院后给予注射抗疟治疗。青蒿琥酯治疗组中67%为6个月～6岁患儿，剂量100 mg;33%为＞6岁儿童及成人，剂量400 mg。研究结果显示:用药后6 h内患者即送达医院的治疗组及安慰组病死率和终生残疾率无差异;但用药后超过6 h(其中50%超过15 h)才送达医院的患者，青蒿琥酯治疗组病死率和终生残疾率更低。研究结论认为，对于在几个小时内既不能口服又无法注射抗疟药的患者，单剂使用便宜的青蒿琥酯栓剂可以降低患者的病死率和终生残疾率。

4 全球疟疾防治取得的进步

据WHO发布的《2010年世界疟疾报告》所述［10］，2008—2010年，疟疾控制规划的规模得到很大扩展，为撒哈拉以南非洲5.78亿人民提供了可以保护他们的药浸蚊帐。2010年，更多非洲家庭(42%)拥有至少一顶药浸蚊帐，更多＜5岁的儿童 (35%)用上了药浸蚊帐。2009年，室内滞留喷洒也保护了7 500万人，即面临风险人群的10%。疟疾病例呈下降趋势，过去10年间，共有11个非洲国家，确诊疟疾病例或疟疾入院病例和死亡病例降低了50%以上。同期，非洲以外56个疟疾流行国中也有32个国家，疟疾确诊病例减少了50%以上，另外8个国家减少了25%～50%。

2009年WHO总干事认证摩洛哥和土库曼斯坦已消除疟疾，WHO欧洲区域首次未报告恶性疟原虫疟疾病例。据估计，疟疾死亡人数已从2000年的98.5万下降到2009年的78.1万，病死率下降了20%。WHO各区域的疟疾死亡人数均已降低，其中降幅最大的是欧洲区域，其次是美洲区域。非洲区域疟疾死亡减少的绝对数字最大，43个非洲疟疾流行国家中，有11个国家确诊疟疾病例或疟疾死亡人数在过去10年间减少了一半多。 《2010年世界疟疾报告》的结果让人感到振奋，因为世界有希望在2015年实现疟疾致死人数为零的目标。

综上所述，近年来全球疟疾防控取得很大进步，尽管2009年WHO证实在柬埔寨和泰国边界已经出现疟原虫对青蒿素耐药，但WHO一直在与相关国家和合作伙伴努力遏制耐药寄生虫的蔓延。目前以青蒿素为基础的联合疗法仍然是最有效的抗疟药，治愈率一般＞90%。在全球范围内无论成人或儿童，青蒿琥酯均应该取代奎宁成为重症疟疾治疗的首选。

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