卵巢癌辅助化疗的研究进展

陈东东，陈桂莲，张秀萍

·新进展·

卵巢癌是目前死亡率较高的妇科肿瘤之一。由于缺少有效的早期筛查方法，当患者出现明显症状时，疾病多已处于晚期。目前卵巢癌的标准治疗方案是以手术为主、术后化疗为辅的联合治疗，手术的目的是尽可能切除肿瘤灶，使残余肿瘤灶最大直径＜1 cm，以实现满意肿瘤细胞减灭术。术后残余肿瘤灶的大小受肿瘤灶大小、位置和个人手术经验影响较大，能接受满意肿瘤细胞减灭术的患者仅占42%［1］，大部分无法接受满意肿瘤细胞减灭术的患者预后较差。因此，针对肿瘤无法切除或者一般情况较差的患者，迫切需要一种新的治疗模式来改善预后。

1 辅助化疗的新概念

对于许多晚期卵巢癌患者来说，初次肿瘤细胞减灭术难以切除肿瘤灶，可能使患者失去行满意肿瘤细胞减灭术的机会［2］。为此，临床研究者提出了新辅助化疗结合间隔手术 (interval surgery)的概念，即诊断为晚期卵巢癌的患者先经过几个疗程化疗后再予以间隔手术。一般认为，辅助化疗可以减少胸腔积液和腹腔积液量，减小肿瘤体积，提高切除率，减少手术出血量，缩短手术时间，减少重症监护次数和住院天数，这对同时患有其他严重疾病的患者尤为重要。经过辅助化疗，病情得到控制的卵巢癌患者对手术的耐受性好，肿瘤切除率和肿瘤细胞减灭术的比例较高，手术并发症较少，患者的营养和身体状况都能得到改善。重要的是，患者可以在较短的时间内开始化疗，可实现治疗的连贯性，使肿瘤得到有效的控制［3］。目前，辅助化疗结合间隔手术对于转移性上皮性晚期卵巢癌是安全可行的［4］。

2 辅助化疗患者预后

2.1 辅助化疗患者的预后 大部分研究认为，新辅助化疗患者的中位存活时间和存活率不低于手术加化疗的标准治疗模式。根据报道，新辅助化疗患者的中位存活时间为 10 ～42 个月［5］。Inciura等［6］回顾性比较了213例新辅助化疗患者和361例标准治疗模式患者的预后，发现两组患者中位存活时间和无进展存活时间无统计学差异，两组中接受满意肿瘤细胞减灭术患者的存活率也无显著差异。Loizz等［7］将新辅助化疗患者与同期经标准治疗方案治疗的患者进行配对研究，结果显示新辅助化疗患者的中位存活时间、中位无进展存活时间和3年存活率与标准治疗组无显著差异。Everett等［8］的研究结果表明，新辅助化疗组中实现满意肿瘤细胞减灭术患者的无进展存活时间明显长于标准治疗方案组中未实现满意肿瘤细胞减灭术的患者。

2.2 影响预后的相关因素

2.2.1 满意肿瘤细胞减灭术 在手术加化疗的标准治疗模式中，初次手术能否实现满意肿瘤细胞减灭术是卵巢癌患者预后的独立影响因素。在辅助化疗中，间隔手术能否实现满意肿瘤细胞减灭术也是影响预后的重要因素。Le等［4］认为，术后镜下残余肿瘤灶是影响无进展存活时间的惟一独立因素;术后残余肿瘤灶最大直径＞2 cm的患者复发的风险是术后无肉眼可见肿瘤灶患者的近 4倍［3］。而 Inciura等［6］也发现满意肿瘤细胞减灭术是新辅助化疗的独立预后因素之一。Loizzi等［7］报道，新辅助化疗组中行满意肿瘤细胞减灭术患者的中位存活时间为48个月，而行非满意肿瘤细胞减灭术患者的中位存活时间仅为21个月。对于新辅助化疗中满意肿瘤细胞减灭术所起的作用，Le等［3］认为，术前化疗消灭了绝大多数对化疗敏感的肿瘤灶，术中切除的肿瘤细胞则为那些耐药性更强的细胞，所以，只有行完全的肿瘤切除才可能取得较好的治疗效果，特别是对于术后化疗方案与术前类似的患者更是如此。因此，将来有可能将新辅助化疗中满意肿瘤细胞减灭术的定义修改为“术后仅存镜下肿瘤细胞”，而不是目前初次细胞减灭术中定义的“残余肿瘤灶最大直径不超过2 cm”。

2.2.2 间隔术前化疗次数 目前多数研究认为，给予患者平均3个疗程的以铂类和紫杉醇为基础的化疗，可以取得较好的效果［9］。但3个疗程的化疗次数是否合理，未得到足够的证据支持。Bristow等［5］在Meta分析中发现，术前化疗次数与存活率呈负相关;每增加1个疗程化疗，中位存活时间将减少约4个月。而Loizzi等［7］则认为，新辅助化疗组化疗少于3轮的患者和大于3轮的患者在化疗反应率、存活率、满意肿瘤细胞减灭术比例等方面均无明显差异。值得注意的是，3个疗程的化疗次数只是报道较多的中位值或平均值，不同患者可能差异较大。Everett等［8］报道的98例患者中位化疗次数为3个疗程，但实际为3～9个疗程。值得注意的是，新辅助化疗的根本目的是为实现满意肿瘤细胞减灭术创造条件，因此，将3个疗程作为参考，根据患者身体状况、肿瘤对化疗的敏感性以及医师的手术水平来决定实际化疗次数也许更加合理。

2.2.3 化疗药物 Shibata等［9］研究表明，接受以顺铂为基础药物的新辅助化疗时，每周顺铂剂量≥18 mg/m2的化疗患者存活率明显高于每周顺铂剂量＜18 mg/m2的化疗患者。Bristow等［5］在Meta分析中运用简单线型回归模型发现，使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活时间延长1.5个月。

2.2.4 化疗后肿瘤坏死情况 Le等［10］研究发现，新辅助化疗患者化疗后肿瘤无坏死或轻度坏死是复发的高危因素，但肿瘤坏死程度与癌胚抗原 (CA125)下降情况无关。提示术前的肿瘤坏死可能主要是由于肿瘤快速生长而引起自身血供不足造成的，与化疗药物的作用关系不大。因此，肿瘤坏死可能作为化疗前肿瘤生物学恶性程度和疾病预后标志物的进一步研究。

3 新辅助化疗患者的筛选

新辅助化疗的对象主要是估计肿瘤灶难以切除或一般情况较差、不能耐受手术的卵巢癌患者。由于临床医师的手术理念和手术经验不同，对肿瘤灶“难以切除(inoperative)”的理解存在差异。Inciura等［6］将体检或影像学检查显示为大量腹腔积液、盆腹腔多处大块肿瘤的患者作为新辅助化疗的对象。Lee等［2］认为，影像学提示大网膜饼状肿块与脾粘连，或最大径大于2 cm的肿块浸润横膈、肠系膜根部、腹壁，或质密的肿块影侵及肝脏、肾上腺主动脉旁淋巴结，以及病理证实为Ⅳ期的患者应行新辅助化疗。Everett等［8］则将影像学上有肝实质转移、上腹部大块肿瘤灶、广泛的腹膜反折转移作为入选的标准之一。尽管不同研究者的筛选标准不尽相同，但较为一致的有以下几点:(1)超声或CT引导下细针穿刺活检阳性或胸腹腔积液细胞学检查证实为卵巢癌;(2)临床表现、影像学检查或腹腔镜证实肿瘤灶位于难以手术切除的部位;(3)患者同时患有其他严重的疾病，或身体状况较差，不能耐受手术;(4)无急性肠梗阻或腹痛等急诊手术指征［11］。近年来，越来越多的研究者运用影像学、腹腔镜检查判断肿瘤范围，确认手术难以切除的肿瘤灶，为新辅助化疗和间隔手术患者的筛选提供客观依据。有回顾性研究显示，MRI和CT均能较为准确地预测手术结果，对预测手术结果具有同等重要的价值［12］。而Dowdy等［13］认为CT影像学特征中，腹膜弥漫性粘连并发大量腹腔积液是不能进行满意肿瘤细胞减灭术的重要指标，联合运用该指标预测非满意肿瘤细胞减灭术的敏感度和阳性预测值分别达到52%和68%。Fagotti等［14］利用腹腔镜预测满意肿瘤细胞减灭术 (最大残余肿瘤直径≤1 cm)的准确率达到90%，而预测非满意肿瘤细胞减灭术的准确率达到了100%。该项前瞻性研究证明了利用腹腔镜技术预测满意肿瘤细胞减灭术的可行性。尽管这种操作可能引起切口处局部的肿瘤种植，但对晚期卵巢癌的分期及预后并无影响［15］。CA125在预测满意肿瘤细胞减灭术中的作用也得到了广泛的研究。

4 肿瘤细胞减灭术

残余肿瘤灶的大小对患者预后有重要影响，而新辅助化疗在减小肿瘤体积、提高肿瘤切除率方面起重要作用。因此，许多研究将对化疗完全或部分敏感作为施行手术的前提，这对提高肿瘤切除率，尽可能实现满意肿瘤细胞减灭术起到了一定的作用。目前，有研究者正运用基因芯片技术进行卵巢癌化疗敏感性的研究，以期筛选出化疗敏感的患者进行间隔手术，提高新辅助化疗的有效率。

5 结语

新辅助化疗结合间隔手术作为部分晚期卵巢癌患者的替代疗法，虽然取得了一些进展，但多为回顾性研究或小样本前瞻性非随机试验，其结论不尽一致。新辅助化疗对晚期卵巢癌患者存活率、并发症的发病率、治疗相关死亡率、生活质量、治疗成本的影响等一系列问题有待大规模随机试验来证实;若其疗效得到进一步肯定，同时制定新辅助化疗患者的筛选标准、确定手术的恰当时机，则会进一步改善患者的预后。

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