替吉奥在中晚期胃癌治疗中的研究进展

张 西

胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一，居全世界恶性肿瘤死因第4位，平均每年死亡病例约为70万［1］。中晚期胃癌占整个胃癌发病率的60% ～80%，多伴有淋巴、血行、腹膜转移，或直接浸润扩散［2］。而胃癌对化疗相对敏感，化疗是目前中晚期胃癌的主要治疗手段。

替吉奥(S-1)是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾所组成的复方胶囊制剂。替吉奥在日本1999年被批准用于晚期胃癌，2001年被批准用于进行性或复发性头颈部肿瘤，2003年获准用于进行性或转移性结直肠癌，2004年被批准用于进行性非小细胞肺癌，2005年获准用于转移性乳腺癌及转移性胰腺癌等治疗［3］。替吉奥是目前日本治疗晚期胃癌的最常用药物，但它尚未在其他主要国家推广使用。本文就目前替吉奥在中晚期胃癌治疗的临床研究进展进行简要综述。

1.替吉奥的药理作用

替吉奥由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾所组成。替加氟是氟尿嘧啶的前体药物，主要在肝微粒体细胞色素P450代谢酶系作用下转变为5-氟尿嘧啶起抗肿瘤作用。吉美嘧啶为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，可延长血液和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的药效时间。奥替拉西钾经口服吸收后可在胃肠道内选择性地作用于乳清酸磷酸核糖转移酶，阻断5-氟尿嘧啶磷酸化，减轻5-氟尿嘧啶引起的胃肠道毒副作用［4］。因此替吉奥比5-氟尿嘧啶有更强的抗肿瘤作用，而胃肠道不良反应较轻。

2.替吉奥单药治疗

对于中晚期胃癌，单药治疗一般难以达到完全缓解的效果，并且有效率较低，有效时间较短。与之不同的是，目前研究发现S-1单药能够提高近期有效率，并有望成为老年晚期胃癌患者的一线治疗方案。一项Ⅱ期研究显示，对于年龄超过75岁的晚期胃癌患者进行替吉奥一线治疗后，用药剂量为(25～60)mg/d，中位无疾病进展生存时间(PFS)及中位总生存期(OS)分别达到了3.9个月和15.7个月，并且无4度毒副反应发生［5］。目前该项研究的Ⅲ期临床试验正在进行中。

3.替吉奥联合化疗

3.1 替吉奥联合盐酸伊利替康(开普拓) 开普拓是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，治疗晚期胃癌的单药有效率在20%左右。在联合治疗方面，GC0301/TOP-002试验将替吉奥和开普拓联合对晚期胃癌患者进行一线治疗做了尝试。其中替吉奥组方案为替吉奥80mg/(m2·d)，服用4周，6周重复;开普拓组为替吉奥80mg/(m2·d)，服用3周，开普拓80mg/m2，d1、d15，5周重复。结果显示，替吉奥组162例RR为26.9%，开普拓组164例RR为41.5%(P=0.035);替吉奥组和开普拓组PFS分别为3.6个月和4.5个月(P=0.1565)，替吉奥组和开普拓组中位OS分别为3.6个月和4.5个月(P＞0.05)。两方案的毒副反应均可耐受，但是开普拓组中性粒细胞减少、腹泻和食欲下降较为多见。说明开普拓联合替吉奥与单药替吉奥相比，虽然中位OS及PFS没有明显差异，但RR明显提高［6］。由于本研究例数较少，因此替吉奥联合开普拓能否作为标准方案有待进一步扩大试验。

3.2 替吉奥联合奥沙利铂 第三代铂类药物奥沙利铂在消化道肿瘤方面有一定的优势。替吉奥和奥沙利铂联合化疗似乎可以获得较好的疗效和较低的毒副反应发生率。有学者将奥沙利铂联合替吉奥作为晚期胃癌的一线化疗方案进行尝试，该研究共纳入患者55例，结果RR为59%，疾病控制率为84%，中位PFS为6.5个月，1年生存率为71%;未发现4级毒副反应，主要的3级毒副反应包括中性粒细胞减少、贫血、厌食、乏力等，比例并不高［7］。

3.3 替吉奥联合顺铂 一项在日本SPIRITS的开放性研究对既往无化疗史且已不能切除的复发性或进展期胃癌患者进行替吉奥联合顺铂和单药替吉奥治疗对比，其中单药替吉奥组共150例:替吉奥(40～60)mg/m2，bid×4w，q6w;替吉奥联合顺铂组共148例:替吉奥(40～60)mg/m2，bid×3w，顺铂60mg/(m2·d)。研究结果显示联合化疗组的 RR为54.0%，单药组RR为31.1%，P=0.001;联合化疗组中位PFS为6.0个月，单药组中位PFS为4.0个月，P＜0.001;联合化疗组OS为13.0个月，单药组OS为11.0个月，P=0.04。联合化疗组的RR、中位PFS及OS均明显延长。由此研究者认为替吉奥联合顺铂可以作为晚期胃癌患者的一线治疗方案［8］。近年来研究也发现替吉奥联合顺铂化疗方案不仅安全性好，还可以提高患者生活质量，适合患者门诊使用，并且替吉奥较顺铂先使用更能提高疗效［9］。

3.4 替吉奥联合紫杉醇 既往研究显示紫杉醇在晚期胃癌的治疗中显示出很好的效果，而在与替吉奥联用方面，Kunisaki等进行的一项Ⅱ期研究发现，对45例入组的既往无化疗史且不能切除的中晚期胃癌患者给予紫杉醇联合替吉奥一线治疗(替吉奥每天2次，口服，d1～d7，每2周重复;紫杉醇40mg/m2，iv，d1、d15)，结果 25 例部分缓解(PR)，1 例完全缓解(CR)，RR达到57.8%，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.3个月，主要的3、4级毒副反应仅为中性粒细胞减少症(40.4%)和白细胞减少症(29.8%)［10］。

以上简单介绍了抗肿瘤新药替吉奥在晚期胃癌治疗的一些研究成果。作为替加氟的改良制剂，替吉奥的抗肿瘤活性谱与氟尿嘧啶相似，尤其对进行性或晚期胃癌、胰腺癌、结直肠癌等作用更强。临床试验研究显示，替吉奥治疗患者的耐受性良好，主要副反应仅为胃肠道毒性及骨髓抑制，并且他们的严重程度及发生率相对较低。替吉奥作为口服药与静脉内连续输注氟尿嘧啶效果相似，可以门诊给药，也可以为患者节省开支。

老年胃癌患者往往罹患多种老年病，营养状况较差，免疫功能低下，传统静脉化疗虽有一定疗效，但在延长生存期、改善生活质量方面疗效较差，且毒副作用难以耐受，多采用姑息治疗或放弃治疗［11］。对于老年中晚期胃癌患者，化疗已成为积极治疗的主要手段。因此，如何合理的应用化疗药物，使其发挥最大疗效并尽可能减少其毒副反应是目前老年中晚期胃癌化疗研究的热点。

目前替吉奥在国内尚处于临床试验阶段，从现有的临床数据看，替吉奥对胃癌疗效较为突出，有望成为胃癌化疗的一线用药，并推广到多种实体瘤的治疗中。

1 Rosati G，Ferrara D，Manzione L.New perspectives in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer ［J］.World J Gastroenterol，2009，15(22):2689-2692.

2 邱国钦，许丽贞，林智才，等，替吉奥治疗老年进展期胃癌的临床观察［J］.中国肿瘤临床与康复，2011，18(1):61-63.

3 马培奇.抗肿瘤新药替吉奥钾研究进展［J］.中国医药导刊，2007，9(6):499-502.

4 李旭，赵赟博.S-1药理及在胃癌中的临床研究进展［J］.中国新药杂志，2009，18(18):1723-1727.

5 Koizumi W，Akiya T，Sato A，et al.PhaseⅡ study of S-1 as first-line treatment for elderly patients over 75 years of age with advanced gastric cancer:the Tokyo Cooperative Oncology Group study［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，65(6):1093-1099.

6 Chin K，Iishi H，Imamura H，et al.Irinotecan plus S-1(IRIS)versus S-1 alone as first line treatment for advanced gastric cancer:preliminary results of a randomized phaseⅢstudy(GC0301/TOP-002)［J］.J Clin Oncol，2007，25(18Suppl):4525.

7 Koizumi W，Takiuchi H，Yamada Y，et al.PhaseⅡ study of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer(G-SOX study)［J］.Ann Oncol，2010，21(5):1001-1005.

8 Wasabum K，Hiroyuki N，Takuo H，et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial［J］.Lancet Oncol，2008，9(3):215-221.

9 Takahari D，Hamaguchi T，Yoshimura K，et al.Feasibility study of adjuvant chemotherapy with S-1 plus cisplatin for gastric cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(6):1423-1428.

10 Kunisaki C，Takahashi M，Makino H，et al.PhaseⅡ study of biweekly docetaxel and S-1 combination chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(6):1363-1368

11 阮新建，张侠，于忠和.奥沙利铂联合希罗达治疗老年晚期胃癌的疗效观察［J］.中国药业，2010;19(1):41-42.